超级他汀 完美进化

超级他汀完美进化内容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀我国高胆固醇血症患者的血脂控制率仅为58%Reality-Asia调查调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437名医生和2622例高胆固醇血症患者，66%(CHD或DM),24%(≥2个危险因素),10%(0或1个危险因素)HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63中国血脂异常指南推荐的治疗药物中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429.药物种类LDL-CHDL-C甘油三酯他汀类↓18%~55%↑5%~15%↓7%~30%贝特类↓5%~20%↑10%~20%↓20%~50%烟酸类↓5%~25%↑15%~35%↓20%~50%胆酸螯合剂↓15%~30%↑3~5%无降低作用或稍升高胆固醇吸收抑制剂↓18%无数据无数据近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物冠心病防治领域的里程碑研究

奠定他汀治疗的地位LDL-C降幅达25%-35%总死亡率↓30%

主要冠脉事件↓35%总死亡率↓22%

主要冠脉事件↓31%主要冠脉事件↓25%

心血管死亡↓24%主要冠脉事件↓37%总死亡率↓23%

主要冠脉事件↓29%二级预防一级预防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf他汀治疗，得到多个权威指南推荐NCEPATPIII（2004）1ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA（2010）2StandardsofMedicalCareinDiabetesAHA/ACC（2006）3AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）4GuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中国成人血脂异常防治指南（2007）51.Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf.//2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010;33(Suppl1):S11-61.3.SmithSCJr,,etal.Circulation.2006;113(19):2363-72.//4.SaccoRL,etal.Stroke.2006;37(2):577-617.5.中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429.内容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀他汀的进化历程1987年1988年1989年1997年2003年洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.1987年洛伐他汀问世

——他汀药物的“鼻祖”SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.洛伐他汀↓LDL-C34%↑HDL-C9%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应1988年辛伐他汀

——第一个“重量级”的他汀辛伐他汀↓LDL-C38.8%↑HDL-C5.2%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.1989年普伐他汀

——他汀药物又一次的探索普伐他汀↓LDL-C29.7%↑HDL-C5.6%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.1997年阿托伐他汀

——推动他汀强化降脂治疗阿托伐他汀↓LDL-C47.8%↑HDL-C4.4%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.纵观现有的他汀在疗效或安全性上

或多或少存在缺陷洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀↓LDL-C↑HDL-C逆转斑块大型临床研究无无无无亲水性不经CYP4503A4代谢SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高

空腹血浆胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060剂量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.SEARCH研究：

辛伐他汀80mg/d较20mg/d增加肌病发生率肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULNRoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.基于SEARCH研究结果……FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm到底有没有一种他汀

同时兼备强效和安全的特性，

满足人们对他汀的期望？内容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀2003年瑞舒伐他汀

——超级他汀，完美进化瑞舒伐他汀↓LDL-C52.4%↑HDL-C9.5%逆转斑块大型临床研究有亲水性不经CYP4503A4代谢*20mg/d时的效应SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.VOYAGER：

随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55‡

(n=2983)-50†

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀剂量瑞舒伐他汀5mgvs:瑞舒伐他汀10mgvs:瑞舒伐他汀20mgvs:瑞舒伐他汀40mgvs:治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025阿托伐他汀40mg80阿托伐他汀40mg399阿托伐他汀80mg1651阿托伐他汀10mg861***阿托伐他汀10mg17295***阿托伐他汀20mg4583***阿托伐他汀20mg4624***阿托伐他汀40mg1316***阿托伐他汀40mg2182***阿托伐他汀80mg3358***阿托伐他汀20mg77†阿托伐他汀80mg79†††阿托伐他汀80mg406†††***p<0.001,与阿托伐他汀相比;

†p<0.05,与瑞舒伐他汀相比;†††p<0.001,与瑞舒伐他汀相比瑞舒伐他汀强效降低LDL-C

显著优于同等剂量或加倍剂量的阿托伐他汀NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册***p<0.001与辛伐他汀相比倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀瑞舒伐他汀5mgvs:瑞舒伐他汀10mgvs:瑞舒伐他汀20mgvs:瑞舒伐他汀40mgvs:辛伐他汀10mg0辛伐他汀40mg0辛伐他汀80mg0辛伐他汀80mg319辛伐他汀10mg321***辛伐他汀20mg6001***辛伐他汀40mg314***辛伐他汀20mg1090***辛伐他汀40mg1084***辛伐他汀80mg323***辛伐他汀80mg943***辛伐他汀40mg315***辛伐他汀20mg489***治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025瑞舒伐他汀强效降低LDL-C

显著优于同等剂量或加倍剂量的辛伐他汀NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：

瑞舒伐他汀升高HDL-C的幅度大于阿托伐他汀和辛伐他汀，且随剂量增加而增加BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.剂量注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册防治冠心病，

LDL-C越低越好RosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.6.NichollsSJ,etal.JAMA.2007;297(5):499-508†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。发表在JAMA上的一篇他汀研究荟萃分析表明：只有当他汀类药物显著降低LDL-C并升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块6动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-2466HDL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关CCAIT安慰剂PLACI安慰剂MAAS安慰剂CCAIT洛伐他汀PLACI普伐他汀MARS安慰剂MAAS辛伐他汀MARS洛伐他汀LCAS安慰剂LCAS氟伐他汀病变进展病变消退ASTEROID瑞舒伐他汀平均HDL-C(mg/dL)QCA分析的管腔直径的变化百分比（%）1.2400.80.40-1.2-0.84550瑞舒伐他汀40mg未