药物制剂处方设计-中国药科大学药剂学教研室-周建平

药物制剂处方设计中国药科大学药剂学教研室

周建平一、药物制剂处方设计前工作1.处方前工作（简称）1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）☆意义：1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础2.主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（KeywordSearch）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性质的测定（主要对全新化合物）3.网络文献和光盘检索IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大中国生物医学文献光盘数据库Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）4.分析方法研究☆（与稳定性同步，省时）定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）定量分析：容量、仪器分析（常用）有关物质：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、热分析、IR等）5.药物理化性质的测定1）溶解度和pKa（不同溶剂中）在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0则：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）pH=pKa+logS0/(S-S0)（弱碱性药物）从方程中可大致认为，pH每改变1个单位，药物溶解度将有10倍的改变。药物溶液沉淀pH的计算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2mol/L）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑增加溶解度的方法调节pH（成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（小分子和聚合物胶束）固体分散物和包合物（环糊精即CD）等2）分配系数☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待3）熔点和多晶型熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列

晶癖（或晶形）：外观形态基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形能态：从低→高；稳定性：高→低溶解度：从低→高；吸收性：从低→高假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物晶型的转变（在一定条件下）鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质多晶型药物的转变存在：单变性和互变性无味氯霉素多晶型转换示意图制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？多晶型药物的理化性质晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化

西米替丁不同晶型理化性质表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）无定型青霉素G稳定性较结晶型差那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态>稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）

根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化4）吸湿性（与环境湿度有关）大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决☆临界相对湿度（CRH）5）粉体学性质主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等6.药物稳定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）固体制剂稳定性>液体制剂干法制粒>湿法制粒工艺包衣制剂>未包衣制剂可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）7.药物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑：

物理、化学和疗效等方面固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验8.药物的生物学特征与处方前工作1）药物的吸收、分布、代谢与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）2）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）3）制剂的初步评价体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）动物试验（体外、体内等）体内外相关性初步评价等二、优化设计1.最佳化程序：

一般采用：适当预试—→优化技术—→优化设计2.特点：1）省时、降低成本2）提高最