第七章药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性

StabilityofPharmaceuticalPreparation

1药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，保障临床用药安全有效。第一节概述

2第一节概述

药物制剂稳定性及其意义

药物及药物制剂是一种特殊商品。稳定性是用药安全的有效保证。稳定性问题贯穿药物制剂研发、生产、及使用的全过程。安全性角度：(疗效下降，毒性及不良反应增加)：经济角度：药物不稳定，产品不稳定，则不是药品；3第一节概述稳定性研究中的重要名词解释：有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。4二、药物制剂稳定性的研究内容药物制剂稳定性主要包括：化学稳定性（水解、氧化）物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂崩解）生物学稳定性（微生物）本章课主要讨论化学稳定性。5研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法一、制剂中药物降解速度1．降解速度方程一级速率方程dC/dt=-kC零级速率方程dC/dt=k2.制剂药物有效期一级降解：t0.9=0.1054/k药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期3.制剂药物半衰期t1/2=0.693/k二、药物制剂稳定性与温度T的关系Arrhenius方程：k=Ae–E/RT

k：药物降解速率常数E：降解反应活化能6第二节制剂中药物化学降解途径

药物化学降解的途径取决于药物本身的化学结构。水解氧化异构化脱羧聚合等反应药物降解也可能同时发生2种或2种以上的降解反应7一、水解反应1．酯类（含内酯）水解，如普鲁卡因、阿司匹林、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等。2．酰胺（含内酰胺）易水解，如抗生素类药物。3．水解反应规律：（1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影响；（2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低；（3）水解反应符合一级反应规律。8酯类药物的水解酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR’)的水解速度在结构上取决于基团R和R’的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加速水解；反之则抑制水解)和空间效应。+-OH-(1)对硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)对甲基苯甲酸乙酯

水解速度：(1)>(2)>(3)9酰胺类药物的水解

氯霉素(平面结构)在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范围内，pH对水解速率影响不大。在pH6最稳定。当pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液对光敏感。青霉素和头孢菌素类在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。常用冻干粉针，临用前配制注射液10二、氧化反应⑶其他类药物芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）。⑴酚类药物有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠⑵烯醇类：维生素C去氢抗坏血酸2,3—二酮古罗糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解11三、其他反应⑴异构化a光学异构化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization,如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱有活性，外消旋降效）；差向异构化（epimerization,如四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）b几何异构化（geometricisomerization）全反式维生素A⑵聚合（polymerization）：两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。氨苄青霉素、甲醛、塞替派3.脱羧普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物质，所以注射液会变黄。12第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

一、处方因素1．pH值影响（液体制剂）1）许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响。药物经水解反应的降解速度与pH的关系如图所示（V型图）此图说明药物在水解过程中有一个pH值可水解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定pH，以pHm表示。pH—速度图措施：pH调节剂常用盐酸、氢氧化钠，132．广义酸碱催化：常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。措施：3．溶剂的极性影响根据公式logk=logk∞-k′ZAZB/ε

k—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数;k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；k’—常数（给定系统，固定温度）适用于离子与带电荷药物之间的反应溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。措施：4．离子强度影响（催化反应）离子强度与药物降解速度符合公式lgk=lgk0+1.02ZAZBμ当ZAZB=0（中性药物）时，离子强度μ↗，k不变。5．表面活性剂影响加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。但也有可能使稳定性降低。6．辅料对药物稳定性的影响机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用141．温度影响根据k=Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。Van’tHoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。2．光线影响光可以引发链反应（氧化反应），加速药物的分解。波长越短，能量越大。。措施：生产、包装、贮存避光。3．空气中的氧化氧的存在加速氧化反应的进行。措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等二、外界环境因素154．金属离子的影响金属离子可催化氧化反应，如VC的氧化。措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。5、湿度和水分的影响对固体药物制剂的影响大6、包装材料的影响

要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。A玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。B塑料：透气、透湿、吸着性C橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液浸出，污染药液。16药物制剂稳定化的其他方法1．改进剂型与生产工艺1）制成固体剂型；2）制成微囊或包合物；3）采用直接压片或包衣工艺。

2．制成难溶性的盐容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加17固体制剂化学稳定性特点1、固体药物与固体剂型的一般特点：系统不均匀性；多相系统；2、药物晶型与稳定性的关系：不同晶型，不同的理化性质。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等。注意制剂工艺对晶型的影响。3、固体药物之间的相互作用4、固体药物分解中的平衡现象：药物分解至一定程度