第十一章 阿片样镇痛药

第十一章阿片样镇痛药镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制《麻醉药品管理办法》管理（OpioidAnalgesics）分类从植物药中提出的生物碱类合成镇痛药半合成镇痛药内源性多肽μ受体激动剂5个手性中心：5R,6S,9R,13S,14R左旋体有效第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、吗啡的分子结构立体结构：

“T”型1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直2）D环和C环：反式，同平面3）C环和E环：顺式，几乎垂直二、

吗啡的结构修饰1）羟基烃基化2）羟基酯化3）N-烃基化和14-羟基化4）7，8位双键和14-H改造5）分子内引入C6~C14内乙烯桥第二节合成镇痛药吗啡喃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类环己烷衍生物氨基四氢萘类1.吗啡喃类（Morphinans）激动－拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受体激动剂

5倍用于中重度止痛，麻醉的辅助药物

N-甲基吗啡喃镇痛作用弱

引入3-羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的6倍（强的μ受体激动剂）2.苯吗喃类（Benzomorphans）非那佐辛为μ受体激动剂，

10倍喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小环佐辛镇痛及拮抗作用均较强3.哌啶类（Piperidines）4－苯基哌啶类如：哌替啶Pethidine4－苯氨基哌啶类如：芬太尼Fentanyl

在研究阿托品的类似物时意外发现

第一个全合成

μ受体激动剂哌替啶的结构改造N－取代基的改变反构酯和α－甲基取代物4-苯氨基哌啶芬太尼Fentanyl

阿片μ受体激动剂

短时强效镇痛药

外科手术前后的止痛芬太尼的衍生物阿芬太尼~25倍舒芬太尼的治疗指数高，安全性好，~600-800倍二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉

芬太尼的衍生物瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（μ受体激动剂）（+）-（3R,4S,2’S）活性最强，~芬太尼58倍4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）μ受体激动剂，与吗啡相当耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药心脏QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速弱μ受体激动剂成瘾性很小适用于由慢性病引起的疼痛左旋体——镇咳5.环己烷衍生物弱μ受体激动剂外消旋体不抑制呼吸不影响心血管系统6.氨基四氢萘类激动/拮抗剂，成瘾性小第三节内源性阿片样肽1973年证实了鼠脑中存在阿片受体1975年发现了“脑啡肽”内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽（β-内啡肽的作用最强——δ受体的内源性配体）强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的——

κ受体的内源性配体内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法抗酶解肽——改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2

美克法胺内啡肽降解酶抑制剂

二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转第四节阿片受体模型及构效关系阿片受体：μ、δ、κ进一步细分为μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。μ1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而μ2受体控制呼吸抑制作用δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对μ受体介导的反应有调节作用镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构象，特定受体部位结合μ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂阿片μ受体模型（三点结合模型）负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）阿片受体模型的P、T亚结合部位刚性结构、N-取代基增大，激动剂→拮抗剂刚性结构、3-OH取代，活性增强芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位μ阿片受体激动剂的构效关系μ阿片受体激动剂的构效关系一个芳香性结构的疏水性平面一个叔胺氮原子的碱性中心连接它们两个的乙基链突出于环平面的前方芳环和碱性N原子是强μ受体激动剂的必要结构部分3－酚羟基使活性显著增强叔胺结构对镇痛作用是必需的N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响κ阿片受体激动剂中枢性κ受体激动剂U-50488（镇静、焦虑、利尿等副作用）研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了κ-受体的存在外周选择性κ-受体激动剂能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价第五节吗啡的稳定性1.吗啡的自动氧化过程2.吗啡脱水重排第六节体内代谢吗啡与可待因哌替啶美沙酮吗啡与可待因的体内代谢哌替啶的体内代谢美沙酮的体内代谢第七节合成盐酸哌替啶枸橼酸芬太尼镇痛药研究新动向寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向提高药物对μ受体亚型的选择性外周阿片受体研究阻断突触后受体

采用选择性拮抗剂，阻断