药理学 第2版40内酰氨

第40章β-内酰胺类抗生素1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的β-内酰胺类抗生素4、β-内酰胺酶抑制药5、β-内酰胺类抗生素的复方制剂β-内酰胺类抗生素分类

-内酰胺类抗生素的共性基本特点1.分子结构中均有－内酰胺环2.作用机理均为与PBPs结合，抑制菌壁粘肽合成；激活自溶酶。（G+）3.均为繁殖期杀菌剂4.对人、动物毒性均低。对肾基本无毒性。第一节化学结构、作用机制及耐药性

青霉素的基本结构β-内酰胺环6-APAL-丙D-谷L-赖D-丙D-丙NAC·Mur-NAC·GA

L-丙D-谷

L-赖D-丙（甘）5

L-丙D-谷L-赖D-丙（甘）5

L-丙D-谷L-赖D-丙（甘）5-NAC·Mur-NAC·GA--NAC·Mur-NAC·GA--NAC·Mur-NAC·GA-转肽酶D-丙（甘金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图青霉素(-)抑制细菌细胞壁的合成粘肽交叉联结

粘肽(二糖十肽)细胞壁β-内酰胺环转肽酶+PBPS缺损敏感菌体内渗透压水分内渗菌体膨胀、变形触发自溶酶活化细菌裂解、死亡抗菌机制杀菌作用特点：1.对人和动物毒性小2.对繁殖期细菌>静止期细菌三.耐药机制1.产生水解酶--β-内酰胺酶2.药物对的PBPs的亲和力降低（改变PBPs结构或增加PBPs产量或产生新PBPs）3.药物不能在作用部位达到有效浓度1）孔道蛋白数量和质量改变：降低外膜的通透性：可使药物透入减少，从而产生非特异性低水平耐药。2）增强药物外排：菌膜上有主动外排系统(由转运子、外膜蛋白、附加蛋白组成)，该系统功能加强可形成非特异性、多重性、低水平耐药。4.减少自溶酶的产生：使-内酰胺类药物杀菌作用下降。第二节青霉素类共同结构特点：6-氨基青霉烷酸（6-APA)分类：

天然青霉素青霉素半合成的青霉素口服耐酶青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素天然青霉素一.窄谱青霉素类

青霉素G(penicillinG,benzylpenicillin,苄青霉素)青霉素的基本结构6-APA[来源及化学]水溶液极不稳定,室温中24h大部分失效,且易致敏.现用现配;剂量用国际单位”U”表示青霉菌培养液提取青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖

体内过程1.吸收：不po,im吸收迅速而完全。2.分布：C外液;房水、脑脊液中浓度低。3.代谢:90%肾分泌;t1/2:0.5~1小时。临床上im2次/日，iv1次/日。为什么？因为有抗生素后效应为了延长青霉素的作用时间，可采用①难溶制剂普鲁卡因青霉素（procacainepenicillin）苄星青霉素（benzathinepenicillin;长效西林,bicillin)②与丙磺舒合用【抗菌作用】G+（球、杆菌）G¯球菌有强大杀菌，对G¯杆菌作用弱1.对多数G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌肺炎球菌厌氧阳性球菌

2.G+杆菌：白喉杆菌炭疽杆菌革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌破伤风梭菌、难辨梭菌真杆菌、乳酸杆菌等3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌4.少数G-杆菌：

如流感杆菌、百日咳杆菌5.螺旋体：

如梅毒螺旋体、钩端螺旋体6.放线菌无效:真菌,原虫,立克次体,病毒应用G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎

大叶性肺炎,脓胸,支气管肺心内膜炎(大量ivgtt)G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病

须与抗毒血清合用G-球菌感染：流脑,淋病螺旋体感染：梅毒回归热各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。【不良反应】1．变态反应最常见，以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克

发生机理：青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物半抗原+蛋白全抗原机体抗体速发型变态反应过敏性休克临床表现呼吸衰竭：喉头水肿、肺水肿，支气管痉挛→呼吸道阻塞→呼吸困难循环衰竭：血压↓脉细弱中枢抑制：意识丧失、昏迷、大小便失禁等防治：①严格掌握适应症

②询问过敏史③皮试：初次用、停药72小时以上或换批号者必须做方法：id1000u/ml的青霉0.05~0.1ml，15min后观察:局部红肿、肿块＞1cm，痒--阳性,不用:试敏阳性,饥饿时,无抢救药和器材注意:临用前新鲜配制药后需观察30min抢救：a.0.1％肾上腺素0.5～1.Omgb.纠正缺氧，尼克刹米c.激素：地塞米松5~10mgiv或

氢化可的松200mg+葡萄糖滴注d.升压药：多巴胺、阿拉明等e.脱敏：非那根25mg，为什么注射完青霉素不能立即离去？2．赫氏反应(Herxheimerreaction)

治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后6～8h，于12～24h消失，

表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、咽痛、肌痛、胁痛、心跳加快等症状

机理：病原体释放非内毒素致热原有关3．其他不良反应im局部痛，红肿或硬结。剂量过大或iv快--大脑皮层刺激症鞘内注射--脑膜或神经刺激症大剂量滴注--高钾或高钠血症，甚心功抑制（二）半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。酰胺酶青霉素V(penicillinV)抗菌谱及活性同青G;窄谱;耐酸可po,用于轻度敏感菌感染,恢复期巩固治疗防止感染复发的预防(一)口服耐酶青霉素

（二）耐酶青霉素

甲氧西林(methicillin,新青霉素I)苯唑西林(oxacillin,新青霉素II)

萘夫西林(nafcillin,新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin)

活性不如青霉素G,用于耐药金葡菌感染（三）广谱青霉素类

氨苄西林(ampicillin)对G－杆较强（伤寒、副伤寒沙门菌、百日咳、大肠、痢疾）；对铜绿无效对G+不如青G;

阿莫西林（amoxicillin)Po好，用于：呼吸道、尿路、胆道、溃疡。

羧苄西林（carbenicillin）

不耐酸、不耐酶抗菌普与氨苄相似用于铜绿假单胞菌所引起的各种感染。d.单用时易耐药，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。（四）抗铜绿假单胞菌青霉素美西林和替莫西林G-杆菌强，但对绿脓无效，对G+弱。抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。（五）抗G-菌的青霉素类氨基青霉素氨苄西林阴性菌对绿脓杆菌无效阿