【医学课件】妊娠合并系统性红斑狼疮

妊娠合并系统性红斑狼疮1系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)是一种多器官,多系统的复杂自身免疫性疾病,以自身抗体的产生和免疫复合物的聚集为特征。主要见于青年女性，患病率约为75/10万（0.4-0.8%)，孕妇发病约1/5000。2先天性因素：遗传：SLE患者近亲发病率为5-10%。种族：国外报导白种人发病率约为1/700，黑人妇女为1/260。非先天性因素：性激素：雌激素学说。雌激素能够促进DNA抗体增加,并可能降低巨嗜细胞的吞噬免疫复合物功能,使免疫平衡失调。感染：药物：环境因素：日光学说。紫外线照射使脱氧核糖核酸转化为胸腺嘧啶二聚体，后者抗原性强。妊娠。

这些因素一方面通过改变ＤＮＡ的结构,另一方面激活免疫系统,造成组织损伤。更多的研究表明,ＳＬＥ患者存在严重的免疫功能异常。表现为淋巴细胞减少,淋巴细胞亚群异常,Ｂ细胞异常活跃,使得患者体内产生多种自身抗体,如抗核抗体、抗双链ＤＮＡ抗体和ＥＮＡ抗体。提示ＳＬＥ的发病与免疫功能异常有明显关系。

病因3病理DNA和抗DNA复合物所致的急性坏死性小动脉炎、细动脉炎是本病的主要病变。活动期以纤维素样坏死为主，慢性期血管壁纤维化更明显，官腔狭窄，器官供血不足，血管周围淋巴细胞浸润，水肿和基质增加。狼疮小体：抗核抗体攻击变性或受损伤的细胞核，使细胞核染色质丧失，均匀肿胀，挤出细胞体，形成狼疮小体。狼疮细胞：是SLE特征性病变。补体存在时促进中性粒细胞、巨嗜细胞吞噬狼疮小体。4临床表现全身症状：发热、乏力、体重减轻和周身不适。皮肤损害：面部蝶型红斑，盘状红斑。关节病变：对称性关节炎。狼疮性肾炎：蛋白尿，血压升高，水肿，肾功能下降，甚至肾衰。神经性狼疮：可有癫痫发作，偏瘫。心脏受累：心包炎，心肌炎，甚至心力衰竭。狼疮肺：肺纤维化。消化道受累：恶心，呕吐，食欲减退或腹痛。末梢血管受累：肢端坏死，雷诺病表现。髂内动脉、子宫动脉及螺旋动脉受累：胎盘、绒毛缺血，孕妇易反复流产、FGR、胎死宫内、胎儿宫内窘迫等。5诊断美国风湿病协会诊断标准（1992年）：11项标准中具有4项即可。1面颊部红斑：在面颊隆起部，尤在鼻侧隆起部，具有固定性，扁平略突起的红色斑疹。2盘状红斑：红色隆起斑，表面有角化的皮屑和小泡状栓，在老的皮损区可见到退化的小疤。3日光过敏：4口腔溃疡：通常无痛。5关节炎：非侵蚀性关节炎，常累及两或两个以上周围关节，特点关节触痛，肿胀，或有渗出。6浆膜炎：胸膜炎，心包炎。7肾脏病变：蛋白尿，>0.5g/24h或单次尿蛋白+++，镜检有细胞、管型。8神经异常：抽搐或精神心理障碍。9血液异常：溶贫；白细胞减少WBC<4×109/L，淋巴细胞减少<1.5×109/L，血小板减少<100×109/L。10免疫学检查异常：红斑狼疮细胞阳性；抗DNA抗体阳性；抗Sm抗体阳性；梅毒血清反应假阳性。11抗核抗体阳性：已知非药物引起的狼疮综合征，用免疫荧光法相似的检验查出抗核抗体滴度异常。6实验室检查血清免疫抗体：1抗核抗体（ANA）：阳性者诊断SLE。2抗DNA抗体：与疾病的活动性和肾炎有关。3抗R0抗体（anti-SSA）：为SLE特异抗体，干燥综合征伴有肾炎亦阳性，本抗体与新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞高度相关。4抗La抗体（anti-SSB）：5抗着丝点抗体6抗心磷脂抗体（ACL）：与血管栓塞，习惯性流产，胎死宫内有关。7狼疮抗凝物（LA）：与血小板减少性紫癜有关。8抗核糖核蛋白抗体（anti-RNP）：与混合结缔组织病有关。9高亲和力抗DNA抗体：与狼疮性肾炎有关。其他：血清补体C3、C4、C50下降；血沉加快；凝血功能障碍。母儿心电图，超声心动。肝、肾功能等。7妊娠后心、肝、肾负担加重，附加SLE对各脏器的损害，胎儿是半异体移植物，母体免疫有适应变化，致使孕妇或产后SLE病情加重，尤肾损害不可逆。妊娠时雌激素、黄体酮明显升高,Ｔ辅助淋巴细胞免疫应答会引发或加重ＳＬＥ病情。另一刺激因素是垂体泌乳素,其血清水平升高与疾病活动有关。恶化常与SLE临床类型有关,皮肤关节型显著低于伴有肾、心、脑损害者,妊娠前病情活动者妊娠后易恶化。病情缓解年限越长,恶化率越低。妊娠对SLE的影响8文献报道恶化率为10%～73%。但孕前病情稳定缓解6～12个月以上者很少恶化,且妊娠成功的可能性较大。张巍等[2002年]报道,SLE病情稳定1年以上合并妊娠者,孕期出现SLE活动者为18.4%,而孕前1年有SLE活动者孕期出现SLE活动者为76.9%。文献报道妊娠期SLE病情恶化累及肾脏为43%～46%。原有肾炎未控制者可导致病情加重,原无肾炎者可能出现新发的肾炎。另有报导SLE患者产后发生肺栓塞、肺出血、肺高压、心脏血管栓塞等，因使用皮质激素母体免疫受抑制，易发生感染。20%左右的ＳＬＥ可能在妊娠期发作,因此青年妇女在妊娠或产后出现难以解释的皮疹、关节炎、脱发、蛋白尿、精神症状、舞蹈病、脑膜炎、心包炎和血管炎等,应高度怀疑ＳＬＥ。妊娠对SLE的影响9ＳＬＥ对妊娠的影响主要与狼疮性肾炎(ＬＮ)、抗磷脂抗体(ＡＰＬ)改变及低补体血症等引起的胎盘血管机能障碍有关。SLE患者除重度病情活动外,一般不影响生育能力,但它可增加自然流产、早产、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、宫内窘迫等风险,使妊娠失败危险增加。国外报道死产与自然流产率为9%～46%,早产率6%～31%。国内资料流产、死胎、早产占6.3%～29.0%。据报道,病情活动的母亲,其早产发生率为病情控制者的五倍。SLE患者妊高征发病率增加，因应用皮质激素，糖尿病发病率也增加。蔡红（2004年）:合并SLE孕产妇产前的焦虑发生率高达97.53%,抑郁的发生率也高达85.72%,高于伴有产前并发症(包括胎膜早破、妊娠高血压综合征、妊娠合并贫血、妊娠合并心脏病等)孕妇的焦虑阳性率61.29%和抑郁阳性率32.36%。SLE对妊娠的影响10免疫复合物沉积在胎儿心脏，导致胎儿心肌弹性纤维增生，传导系统纤维变性，临床表现为心动过缓、心律不齐，完全性或不全性心脏传导阻滞(CHB)。一个世纪以前,Morquio第一次描述了CHB的稀有缺陷。Scott提出SLE患者Anti-SSA阳性时胎儿83%发生心脏完全性传导阻滞。目前没有SLE的妇女分娩一个心脏完全性传导阻滞新生儿，该母亲将来有30-60%的几率发生胶原血管病。目前CHB被认为是被动获得性自身免疫的一种表现，不可逆转,一般发生于新生儿的第3～6个月。其他的新生儿异常包括损伤皮肤、肝脏和血液成分。这些也都是由于母亲和胎儿血循环中存在抗SSA和SSB抗体所致,统称为新生儿狼疮综合征。新生儿狼疮的非心脏表现是暂时的,大约在生后的第6个月也就消失了,随着新生儿体内自身抗体的消失而消失。ＡｒｒｏｙｏＣａｂｒａｌｓ等报导ＳＬＥ孕妇中低体重儿占41.6%,新生儿最常见的并发症是血液病,生存者94.4%。SLE患者的新生儿问题11鉴别诊断妊娠高血压综合征：与肾型SLE和脑型SLE鉴别。1SLE免疫指标阳性。2血清补体在妊高征升高，在SLE降低。3妊娠终止，妊高征缓解，SLE不能缓解。贫血：妊娠期最多见的是缺铁性贫血，SLE为溶贫，常伴血小板减少。原发性血小板减少性紫癜：约有25%SLE患者血小板减少，通过骨穿鉴别。淋巴结肿大：约有5%SLE以淋巴结肿大起病，并伴有低热，应行活检进行鉴别。12ＳＬＥ妊娠的适应证(1)ＳＬＥ病情缓解6个月～1年,服用强的松≤10ｍｇ/ｄ;(2)无肾脏、中枢神经等重要脏器病变;(3)妊娠前未用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6个月以上;(4)伴有ＳＬＥ肾病者血肌酐值小于140μｍｏｌ/Ｌ,尿蛋白少于3ｇ/24ｈ,无高血压可考虑妊娠。

如果ＳＬＥ处于活动期,口服强的松剂量大于15ｍｇ/ｄ,有重要脏器受累,则是ＳＬＥ患者妊娠禁忌证。

13目前尚无公认的免疫学指标作为评价病情标准。一般选取临床易观察的指标作为检测疾病的活动标准：

1血沉>30mm/1h，2发热，3面部及手掌典型皮损，4口腔溃疡，5关节炎/痛，6脱发；尿蛋白>500mg/24h；浆膜炎，7补体降低，8血小板减少，9白细胞减少，10溶血性贫血患者具有以上10项中的4项或4项以上视为病情活动。

病情活动标准14药物治疗皮质类固醇激素应用皮质类固醇激素可使孕期病情稳定,减少流产和早产率,且不影响胎儿的生长发育,强的松被胎盘产生的11–β脱氢酶氧化,对胎儿无不良影响。①孕前未用激素者,孕期服小剂量强的松(每天口服10mg)维持;②孕前服用强的松(每天口服5～15mg)维持者,孕期需加倍应用,根据活动程度加量,最大每天口服强的松60mg。剂量的选择根据全身病情严重的程度。如仅有皮疹和关节炎,则强的松仅需要5～20ｍｇ/ｄ或ＮＳＡＩＤＳ;仅有胸膜炎或心包炎,一般需用强的松0.5～0.8ｍｇ/ｋｇｄ;有肾炎的严重类型,神经精神表现,自身免疫性溶血,血小板减少,广泛血管炎、皮肤及内脏损害等则需用强的松1ｍｇ/ｋｇｄ。严重者用甲基强的松龙每天静滴60～100mg,连用4～5天,迅速控制病情后逐渐减量,用口服强的松维持。③产后3天内加用氢化可的松每天100mg静滴,连用3天。④产后维持妊娠时所用激素剂量2个月。15药物治疗阿司匹林及其它ＮＳＡＩＤＳ：

资料表明:妊娠最后2～4周和分娩时应避免使用,因此类药物可致孕期和产程延长,增加母婴出血发生率,还可引起早产儿动脉导管早闭,导致循环改变和持久性肺动脉高压，暂时性新生儿肾衰和羊水过少等。但妊娠早期小剂量阿司匹林0.45ｍｇ/ｋｇｄ对反复流产、先兆子痫、抗心磷脂抗体阳性等易感者则具有预防和治疗作用,对宫内胎儿生长迟缓也有裨益。对狼疮抗凝物质孕妇治疗,多数学者推荐强的松加小剂量阿司匹林和或肝素治疗。阿司匹林60～150ｍｇ/ｄ,至孕最后2～4周停用。肝素皮下注射,每12ｈ一次,孕早期每次7500μ,孕中、晚期10000～12000μ,分娩前12～48ｈ或临产时停用,治疗期间警惕血小板减少,定期复查凝血酶、凝血酶原时间等。16药物治疗免疫抑制剂因免疫抑制剂对卵巢有抑制作用,尤以环磷酰胺(CTX)的作用较明显,用药3～6个月以上可引起闭经；多数免疫抑制药物有致畸胎及抑制新生儿免疫反应的作用,如硫唑嘌呤在妊娠中、晚期影响胎儿免疫系统,增加低体重出生儿的危险性，妊娠前或妊娠期不主张使用。但为了防止SLE恶化,并发肾、心脑损伤,迅速控制病情,挽救孕妇生命,仍应及时短期使用,必要时终止妊娠,以减轻妊娠加重心、肾负担。抗生素SLE患者WBC偏低、免疫系统紊乱,加上长期使用激素和免疫抑制剂,其抗感染能力明显下降,故有必要预防性使用抗生素。17止血剂SLE患者抗血小板抗体及狼疮抗凝物使血小板数偏低、质量缺陷故凝血时间延长,因而有出血倾向,常引起产后出血较多,因此产前、产后都给予止血药预防产后大出血。抗疟药服用后在人体内分布以眼色素层浓度较高,能否引致胎儿眼损害仍需探讨。药物治疗18其他治疗免疫吸附疗法(ＩＡ)妊娠并发症[妊高征、胎盘功能不全、流产等]发生率、胎儿丢失率、早产儿发生率治疗组与对照组差异有显著性(Ｐ<005)。治疗组35例经1～3次吸附治疗后,症状均在1～2ｄ内消失,治疗2周后,31例皮损消失,其余4例皮损基本或大部分消失,抗dsDNA抗体吸附率、抗核抗体滴度、ＩｇＧ、ｒ球蛋白、红细胞沉降率等5项高于正常参考值者,均下降到正常范围内。尿蛋白(++)～(++++)降为(-)～(±)。外周血ＡＣＬ和ＳＬＣ阳性者均转为阴性。补体Ｃ3低于正常参考值者也上升到正常范围内。白细胞、红细胞、血小板计数在治疗前后差异无显著性(Ｐ>005),并于吸附3周后有不同程度上升。（李桂芬2002年）静脉应用免疫球蛋白其危险性较小,可减轻自身抗体介导的病变,改善胎盘功能及胎儿发育不良。血浆置换孕期安全19SLE患者妊娠期间,定期复查血、尿常规、血沉、ANA、抗DNA抗体、抗SSA抗体、抗心磷脂抗体、免疫生化、补体C3、C4。有报道认为,C3持续低水平,或持续下降预示病情恶化。抗心磷脂抗体的出现,效价高者因可以造成胎盘血管壁的炎症、纤维物质沉积、使胎盘