第2章 药物溶液的形成理论

本书的结构药物制剂的基本理论药物剂型概论药物制剂的新技术与新剂型第二章药物溶液的形成理论

中山大学药学院胡海燕

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主要内容药用溶剂的种类及性质药物的溶解度药物的溶解速度在新制剂研究发中，溶解度至关重要各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收.药品分析有效成分分离提取研究溶解度的重要意义研究溶解度的重要意义1.影响剂型的选择（固体/液体，溶液/乳剂/混悬）2.影响液体制剂的volume体积3.影响药物的absorption吸收<1mg/ml4.影响药物的availability生物利用度FDA关于药物的分类药用溶剂的种类及性质种类水非水溶剂7类，注意适用范围。比如适用于注射、口服、外用？？

醇类（乙醇、丙二醇、PEG400）油类（植物油）介电常数ε（相反电荷在溶液中分开的能力）

溶剂ε越大极性越大。表2-1

弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与ε呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与ε呈正相关。溶解度参数δ（同种分子的内聚力）

溶剂δ越大极性越大。两溶剂δ越接近越互溶。比如生物膜的δ平均值约为21，很接近正辛醇的δ值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油相。药用溶剂的种类及性质溶解度定义溶解度(Solubility)反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。表示方法一般的化学手册或溶解度手册用“100g溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数”表示咖啡因1.46%注意是，是溶剂还是溶液，注意压力和温度

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。近似描述溶解度Highsolubility

在胃肠道相应的pH环境下250ml介质能完全溶解的一日剂量。（1mg/ml，剂量300mg和30mg）溶解度特性溶解度intrinsicsolubility

特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。口服药物的IS小于1mg/ml就可能出现吸收问题。表观溶解度apparentsolubility

不考虑溶解度受药物的pKa、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度表观溶解度的测定取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25℃或37℃）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和,测定药物溶液浓度即得。tcctc******溶解度特性溶解度的测定在不同过量程度下,测定平衡溶解度,得右图+表示在该溶液中药物发生解离；杂质成分对药物有复合及增溶作用-发生抑制溶解的同离子效应SM+-S0无解离与缔合，无相互作用溶解度tcctc******影响药物溶解度的因素及增加的方法药物分子结构

分子间作用力氢键作用力可溶性盐引入亲水基团溶剂化作用和水合作用使药物在溶剂中和水中的溶解度降低影响药物溶解度的因素及增加的方法多晶型

同一药物，由于结晶条件不同(溶剂温度冷却速度)，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶型。其熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。结晶形<无定形,不同晶型S不同

核黄素有三种晶型,Ⅲ比I型大20倍.

影响药物溶解度的因素及增加的方法粒子的大小

一般来说药物溶解度与粒子大小无关，但当粒子很小时，对于难溶性药物有下面的特征：

r1>r2

σ表面张力，ρ固体药物的密度，M分子量

Ostwald-Freundlich方程,随粒径的减小溶解度增大。影响药物溶解度的因素及增加的方法pH对于弱碱性药物，有

pH=pKa+lg[S0/(S-S0)]对于弱酸性药物，有