药物合成之卤化反应-芳环上的卤取代（药物合成技术课件）

芳环上的卤取代通过芳环的卤取代是合成卤代芳烃的重要方法。此类反应属于最常见的芳环亲电取代反应。芳环上的卤取1．反应机理首先由被极化了的卤化试剂向芳环作亲电进攻，形成σ-络合物，然后很快失去一个质子得到卤代芳烃。（1）亲电试剂亲电试剂的主要形式包括：①在反应中被极化的卤素分子；②在催化剂（如Lewis酸）作用下极化的卤素分子；③由卤化剂提供的卤素正离子；④其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）。某些卤化剂活性次序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。2．反应条件（2）催化剂在反应中，由于Lewis酸可促使亲电试剂的形成，常作催化剂。常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。（3）溶剂反应溶剂以极性溶剂为多，常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃等。若采用非极性溶剂，则反应速度减慢，但在某些反应中，可用来提高选择性。

用氟对芳环直接进行氟化，反应十分激烈，难以控制，缺少实用价值，所以氟代芳烃一般采用间接法制备（见第三节卤置换反应）。3．应用

（1）氯取代用氯分子直接对芳烃进行卤取代反应比较容易，且对氯分子而言为一级反应。这是由于氯有足够的电负性，它本身在反应中发生极化而参与反应。若用Lewis酸催化则反应更快。氯气价廉易得，所以在药物合成中应用较多。如驱虫药氯硝柳胺中间体（13）、精神振奋药甲氯芬酯中间体（14）等的制备，都是由氯气直接氯化而得。此外，次氯酸（HOCl）、硫化氯（S2Cl2）、硫酰氯（SO2Cl2）、次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）等，均可释放氯正离子作为亲电试剂。（2）溴取代用溴分子的取代反应，通常在醋酸中进行，且对溴分子而言为二级反应。因为，必须用另一分子的溴来极化溴分子，才能进行正常速度的溴代反应。若在反应介质中加入碘，因I2Br—比Br3—容易生成，可以提高反应速度。如：其他溴化试剂包括NBS、HOBr、酰基次溴酸酐（AcOBr、CF3CO2Br等），尤其后者特别有活性。上述试剂是以整个分子参与反应的，但可以同时生产溴正离子。芳环上取代基的电子效应和卤代定位规律与一般芳烃亲电取代反应相同。选择不同的卤化试剂、用量及条件，可影响单或多卤代以及位置异构体的比例。当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易，常发生多卤代反应，但适当选择和控制条件，可使反应停留在单、双卤代阶段。例如，苯酚在碱性水溶液中卤化时，不论卤素用量多少，均主要得到2，4，6-三卤苯酚。若在二硫化碳中，用1mol溴素，于0~5℃下反应，可得对溴苯酚。苯胺在水溶液中卤化，主要产物是三卤苯胺。如需得到单卤代产物，可先将苯胺酰化后再进行卤化；或在DMF中用NBS对苯酚、苯胺以及高级芳烃进行溴化。后者因无溴化氢产生，且避免多溴代副产物，故得到收率很好的单溴代产物。当芳环上存在吸电子取代基时，一般需用Lewis酸催化，反应温度也较高。如硝基苯的溴化，需用铁粉催化，并加热至135～140℃；或者选用活性较大的卤化试剂，如用次氯酸酐作氯化试剂，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下反应（实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐，CF3SO2OCl），可得收率很好的间氯硝基苯。含多π电子的杂环，如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应容易，卤取代反应常用卤素在温和的条件下进行，如用溴素在DMF中对5-甲氧基吲哚进行溴化，产物几乎定量。而对含缺π电子的杂环，如吡啶等卤代反应困难，需选择较高的反应条件。由于Lewis酸易和吡啶核上氮原子形成络合物而进一步降低环上电子云密度，所以，常用质子酸（如发烟硫酸）催化。（3）碘取代在自然界中碘的资源很少，价格较贵，且由于单独使用碘素对芳烃进行碘取代时，反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘产物还原成原来的芳烃。所以碘取代反应常使用一些特殊的方法。如在反应介质中加入氧化剂（如硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等），一方面除去生成的HI，另一方面可将I—氧化成I2继续反应；还可用碱性缓冲溶液（如氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能和HI形成难溶于水