工艺研究和中试放大

工艺研究和中试放大化学反应的内因，主要是指参与反应的分子中原子的结合状态、立体构型和构象、功能基的活性、各种原子和功能基之间的相互影响及其物理性质等、它们都是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因，主要是指反应时的配料比、温度、溶剂、催化剂、pH值、压强、反应时间、反应终点控制和设备状况等。药物的化学合成反应大部分是有机反应，它们的反应速度一般都比较馒，因此，反应度问题常常成为药物合成的主要矛盾。搅拌搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会的重要措施，在一定程度内，搅拌，加速了传热和传质。这样不仅可以达到加快反应速度和缩短反应时间的目的，以避免或减少由于局部浓度过大或局部温度过高而引起的某些副反应。搅拌对于互不混合的液—液相反应、液—固相反应、固—固相反应(熔融)以及固—掖—气三相反应等待别重要。在结晶、萃取等物理过程中，搅拌也很重要。各反应所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽相同.若反应物料较桔稠，则搅拌器型式选挥颇为重要。有些反应一经开始，必须连续搅拌，不能停止，否则很容易发生安全事故和生产事故。如乙苯的硝化反应中，混酸是在搅拌下加入到乙苯中去的，因两者互不相溶，故搅拌效果关系很大，若突然停止搅拌，会造成安全事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停止搅拌的，否则将造成生产事故。常用的搅拌器1．桨式搅拌器桨式搅拌器是搅拌器中最简单的一种，制造简便，转速一般在20一80转／min。对于液—液互溶系统的混和或可溶性固体的溶解比较适用。2．框式或锚式搅拌器框式或锚式搅拌器一般来说仍屑于桨式搅拌器的类型。主要用于不需剧烈搅拌及含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的场合，但固体和液体的比重差不能太大。此类搅拌器在重氮化等反应中较为常用，其转速一般在5—60转／min。

3．推进式搅拌器推进式搅拌器—般有三片桨n/r，呈螺旋推进器形式，如轮船上的推进器。此类搅拌器用于需剧烈搅拌的反应．例如，使互不相溶的液体呈乳浊状态．使少量固体物质保持悬浮状态，以利反应进行。此类搅拌器转速较高、一般在300一600转／m办最高可达1000转／m此对于搅拌低枯度各种液体有良好效果。4涡轮式搅拌器涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，它特别适用于混和粘度相差较大约两种液体、含有较高浓度固体微粒的悬浮液、比重相差较大的两种液体或气体在液体中褐充分分散等场合，转速一般可达200一1000转／m抗生素发酵车间大都采用此类搅拌器。搅拌器的应用

搅拌在药物生产中的重要性已经越来越被人们所认识．而且，为此曾做过不少研究，也取得了较大的成绩。正确选择搅拌器的型式和速度．不仅能使反应顺利进行，提高收率，而且还有利于安全生产；相反．如果搅拌器的型式和速度选择不当、不仅产生副反应，降低收率，而且还有可能发生安全事故和生产事故。例1大量的实验证明，在抗生素发酵中，以采用转速140转／加n左右的涡轮式搅拌器为宜。由于菌种发酵需要氧气，所以必须有较高的转速，才能使得氧气在发酵罐内均匀分布，供茵种发酵需要，但转速过高，又带来耗能、耗资等缺点。所以只要搅拌器能粉碎空气、使其均匀分布、提供菌种发酵最低需氧量即可。例2铁粉还原岗位多数采用框式搅拌加铁链，推动沉淀箱底的铁粉的翻动，使其充分与还原物接触，从而达到还原的目的。这种搅拌器转速不高．一般办60转／min。例3环化反应岗位多数采用推进式搅拌器，因为反应是在液相中进行，而环化却是瞬间完成的，所以要求搅拌器的转速快，一般在300转／mm左右，一旦环台物(固体)生成，会阻止搅拌转动，此时应注意及时停搅拌，否则会烧毁搅拌器上的电机。如(TMP)的后一步环合，采用的是推进式搅拌器。随着反应的进行．即有TMP固体析出，当固体增加到一定程度时应停止搅拌，反应数小时后再进行后处理。中试放大当研究药物工艺的实验室阶段的任务完成后，一股都需要经过一个将小型试验的规模放大50一100倍的中试放大(或称中间实验)阶段，以便进一步研究在一定规模的装置设备中备步化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所不能解决或未发现的问题。虽然化学反应的本质不会因小实验、中试放大相大型生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件．则有可能随试验规模和设备等外部条件的不同而改变。如果把在实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地段到工业生产中去．有时会影响收军和质量发生溢料或爆炸等不良后果，甚至会一无所得。因此，搞好中试放大十分重要。试验的基本方法

、中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法等：①经验放大法主要是凭借经验通过逐级放大(实验装置。中间装置。中型装置一大型装置)来摸索反应器的特征。在药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法．它也是目前药物合成科研中采用的主要方法。②相似放大法主要是应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。③数学模拟放大法是应用电子计算机技术的放大法，它是今后的发展方向。此外，近年来微型中间装置的发展也很迅速．即用微型小间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据，其优点是费用省，建设快。还有，国外在一般情况下不做全流程的中试放大(中间试验)，而只做流程中某一关键环节的中型试验。总之，近年来制药工业化中间试验的方法发展迅连，为加快中试放大的速度提供了良好的手段。小型试验进行到什么阶段才能中试呢？要制定一个统一的标准是比较难的列一些内容应该是具备的：(1)实验室小试收率稳定，质量可靠；(2)操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；(3)某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备(4)进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法。(5)已提出所需原料的规格和单耗数量；(6)已提出安全生产要求。中试放大采用的装置可以根据反应要求、操作条件等进行选择或设计，并按照工艺流程来安装，也可以在适应性很强的多功能车间中进行。这种车间一般拥有各种规格的中、小型反应附和后处理设备，各个反应箱除装有搅拌器外，各种配管可以通蒸气、冷却水或冰盐水等，釜上还附有蒸馏装置可以进行回流(部分回流)反应或边反应边分馏或减压分馏等、因此，能够适应一些化学反应的各种不同操作要求，有的反应釜还配备有中、小型离心机等；固—液混合物过滤一般采用小型移