生物制品稳定性研究技术指导原则

生物制品稳定性研究技术指导原则一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品使用期设定的根据，能够用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量原则制订的基础。为规范生物制品稳定性研究，制订本技术指导原则。本技术指导原则合用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、成果的分析等。对于某些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展对应的研究。生物制品稳定性研究与评价应当遵照本指导原则，并应符合国家药品管理有关规定的规定。二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，涉及研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究成果分析等方面。生物制品稳定性研究普通涉及实际贮存条件下的实时稳定性研究（长久稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件实验研究。长久稳定性研究能够作为设定产品保存条件和使用期的重要根据。加速和强制条件实验能够用于理解产品在短期偏离保存条件和极端状况下产品的稳定性状况，为使用期和保存条件的拟定提供支持性数据。稳定性研究过程中采用的检测办法应通过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、办法或时间等因素引入的实验误差。长久稳定性研究采用办法应与产品放行检测用办法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件实验检测用办法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的办法。稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最后产品稳定性的影响。（一）样品研究样品普通涉及原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能持续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行对应的稳定性研究。稳定性研究的样品批次数量应最少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即含有代表性），批量应最少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相似的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究能够采用与实际应用相似的材质或材料的容器和密封系统。稳定性研究中能够根据检测样品的代表性，合理的设计研究方案，减少对部分样品的检测频度或根据产品特点（如规格）选择部分代表性检测项目。原则上，浓度不一致的多个规格的产品，均应按照规定分别开展稳定性研究。（二）条件稳定性研究应根据研究目的和产品本身特性对研究条件进行探索和优化。稳定性研究条件应充足考虑到此后的贮存、运输及其使用的整个过程。根据对多个影响因素（如温度、湿度、光照、重复冻融、振动、氧化、酸碱等有关条件）的初步研究成果，制订长久、加速和强制条件实验等稳定性研究方案。1．温度长久稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致；强制条件实验中的温度应达成能够观察到样品发生降解并超出质量原则的目的；加速稳定性研究的温度条件普通介于长久与强制条件实验之间，普通能够反映产品可能短期偏离于实际保存条件的状况。2.湿度如能证明包装容器与密封系统含有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究能够省略；否则，需要开展有关研究。3．重复冻融对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次重复冻融条件下产品质量的变化状况。4．其它光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。另外，液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。模拟实际使用状况的研究应考虑产品使用、寄存的方式和条件，如注射器多次插入与抽出的影响等。对于某些生物制品，如用于多次使用的、单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制的、特殊环境中使用的（如高原低压、海洋高盐雾等环境）、以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用状况的产品，应开展对应的稳定性研究，以评定实际使用状况下产品的稳定性。（三）项目考虑到生物制品本身的特点，稳定性研究中应采用多个物理、化学和生物学等实验办法，针对多个研究项目对产品进行全方面的分析与检定。检测项目应涉及产品敏感的，且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的考察项目，如生物学活性、纯度和含量等。根据产品剂型的特点，应考虑设定有关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变化状况；液体剂型应采用适宜的办法考察其装量变化状况等。对年度检测时间点，产品应尽量进行检测项目的全方面检定。1．生物学活性生物学活性检测是生物制品稳定性研究中的重点研究项目。普通状况下，生物学活性用效价来表达，是通过与参考品的比较而获得的活性单位。研究中使用的参考品应当是通过原则化的物质。另外，还需要关注应用参考品的一致性和其本身的稳定性。同时，可根据产品本身的特点考虑体内生物学活性、体外生物学活性或其它替代办法的研究。2．纯度应采用多个原理的纯度检测办法进行综合的评定。降解产物的程度应根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析成果的总体状况来制订。长久稳定性研究中，发现有新的降解产物出现或者是含量变化超出程度时，建议对其进行鉴定，同时开展安全性与有效性的评定。对于不能用适宜办法鉴定的物质或不能用常规分析办法检测纯度的样品，应提出替代实验办法，并证明其合理性。3．其它其它某些检测项目也是生物制品稳定性研究中较为重要的方面，需在稳定性研究中加以关注。如，含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等。添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如果初步稳定性实验有迹象表明这些物质的反映或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性研究中加以监测。稳定性研究中还应考虑到包装容器和密封系统可能对样品含有潜在的不良影响，在研究设计过程中应关注此方面。（四）时间长久稳定性研究时间点设定的普通原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始能够每年检测一次。如果使用期（保存期）为一年或一年以内，则长久稳定性研究应为前三个月每月检测一次，后来每三个月一次。在某些特殊状况下，可灵活调节检测时间，例如，基于初步稳定性研究成果，可有针对性的对产品变化激烈的时间段进行更密集的检测。原则上，长久稳定性研究应尽量做到产品不合格为止。产品使用期的制订应根据长久稳定性研究成果设定。强制和加速稳定性研究应观察到产品不合格。申报临床实验阶段的稳定性研究，应能够阐明产品的初步稳定性状况。申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和使用期（保存期）的制订提供有效根据。（五）运输稳定性研究生物制品普通规定冷链保存和运输，对产品（涉及原液和成品）的运输过程应进行对应的稳定性模拟验证研究。稳定性研究中需充足考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件（温度、湿度、振动状况等）、产品包装状况（外包装、内包装等）、产品放置状况和监控器状况（温度监控器的数量、位置等）等。稳定性研究设计时，应模拟运输时的最差条件，如运输距离、振动频率和幅度及脱冷链等。通过验证研究，应确认产品在运输过程中处在拟定的保存条件下能够保持产品的稳定性，并评定产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。对于需要冷链运输的产品，应对产品脱离冷链的温度、次数、总时间等制订对应的规定。（六）成果的分析稳定性研究中应建立合理的成果评判办法和可接受的验收原则。研究中不同检测指标应分别进行分析；同时，还应对产品进行稳定性的综合评定。同时开展研究的不同批次的稳定性研究成果应当含有较好的一致性，建议采用统计学的办法对批间的一致性进行判断。同一批产品，在不同时间点收集的稳定性数据应进行趋势分析，用以判断降解状况。验收原则的制订应在考虑到办法学变异的前提下，参考临床用研究样品的检测值对其进行制订或修正，该原则不能低于产品的质量原则。通过稳定性研究成果的分析和综合评定，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制订产品的保存条件和使用期（保存期）。三、标示根据稳定性研究成果，需在产品阐明书或标签中明确产品的贮存条件和使用期。不能冷冻的产品需另行阐明。若产品规定避光、防湿或避免冻融等，建议在各类容器包装的标签中和阐明书中注明。对于多剂量规格的产品，应标明启动后最长使用期限和放置条件。对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应涉及溶解后的贮存条件和最长贮存期。四、名词解释降解产物：产品在贮存过程中随时间发生变化而产生的物质。这种变化可能发生在产品生产过程中或贮存过程中，如脱酰胺、氧化、聚合、蛋白质水解等。中间产物：生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不涉及原液。使用期:产品可供临床正常使用的最大使用期限（天数、月数或年数）。该使用期是根据在产品开发过程中进行稳定性研究获得的贮存寿命而拟定。保存期:原液和中间产物等在适宜的贮存条件下可寄存的时间。长久稳定性研究：实际贮存条件下开展的稳定性研究，用于制订产品的使用期和原液的保存期。加速稳定性研究：高于实际贮存温度条件下的稳定性研究。普通是指37℃或室温。强制条件实验:影响较为激烈的条件下进行的稳定性研究，如高温、光照、振动、重复第一条为了强化和贯彻生产经营单位安全生产主体责任，激励和支持生产经营单位从业人员对本单位安全生产工作中存在的问题进行举报和监督，严格保护其正当权益，根据《中华人民共和国安全生产法》和《国务院有关加强和规范事中事后监管的指导意见》（国发〔〕18号）等有关法律法规和规范性文献，制订本规定。第二条本规定合用于生产经营单位从业人员对其所在单位的重大事故隐患、安全生产违法行为的举报以及解决。前款所称重大事故隐患、安全生产违法行为，根据安全生产领域举报奖励有关规定进行认定。第三条应急管理部门（含煤矿安全监察机构，下同）应当明确负责解决生产经营单位从业人员安全生产举报事项的机构，并在官方网站公布解决举报事项机构的办公电话、微信公众号、电子邮件等联系方式，方便举报人及时掌握举报解决进度。第四条生产经营单位从业人员举报其所在单位的重大事故隐患、安全生产违法行为时，应当提供真实姓名以及真实有效的联系方式；否则，应急管理部门能够不予受理。第五条应急管理部门受理生产经营单位从业人员安全生产举报后，应当及时核查；对核查属实的，应当依法依规进行解决，并向举报人反馈核查、解决成果。举报事项不属于本单位受理范畴的，接到举报的应急管理部门应当告知举报人向有解决权的单位举报，或者将举报材料移交有解决权的单位，并采用适宜方式告知举报人。第六条应急管理部门能够在危险化学品、矿山、烟花爆竹、金属冶炼、涉爆粉尘等重点行业、领域生产经营单位从业人员中选用信息员，建立专门联系机制，定时或者不定时与其联系，及时获取生产经营单位重大事故隐患、安全生产违法行为线索。第七条应急管理部门对受理的生产经营单位从业人员安全生产举报，以及信息员提供的线索，按照安全生产领域举报奖励有关规定核查属实的，应当予以举报人或者信息员现金奖励，奖励原则在安全生产领域举报奖励有关规定的基础上按照一定比例上浮，具体原则由各省级应急管理部门、财政部门根据本地实际状况拟定。因生产经营单位从业人员安全生产举报，或者信息员提供的线索直接避免了伤亡事故发生或者重大财产损失的，应急管理部门能够予以举报人或者信息员特殊奖励。举报人领取现金奖励时，应当提供身份证件复印件以及订立的有效劳动合同等能够证明其生产经营单位从业人员身份的材料。第八条予以举报人和信息员的奖金列入本级预算，通过现有资金渠道安排，并接受审计和纪检监察机关的监督。第九条应急管理部门参加举报解决工作的人员应当严格恪守保密纪律，妥善保管和使用举报材料，严格控制有关举报信息的知悉范畴，依法保护举报人和信息员的正当权益，未经其同意，不得以任何方式泄露其姓名、身份、联系方式、举报内容、奖励等信息，违者视情节轻重依法予以处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第十条生产经营单位应当保护举报人和信息员的正当权益，不得对举报人和信息员实施打击报复行为。生产经营单位对举报人或者信息员实施打击报复行为的，除依法予以严肃解决外，应急管理部门还能够按规定对生产经营单位及其有关人员实施联合惩戒。第十一条应急管理部门应当定时对举报人和信息员进行回访，理解其奖励、正当权益保护等有关状况，听取其意见建议；对回访中发现的奖励不贯彻、奖励低于有关原则、打击报复举报人或者信息员等状况，应当及时依法依规进行解决。第十二条应急管理部门激励生产经营单位建立健全本单位的举报奖励机制，在有关场合醒目位置公示本单位法定代表人或者安全生产管理机构以及安全生产管理人员的电话、微信、电子邮件、微博等联系方式，受理本单位从业人员举报的安全生产问题。对查证属实的，生产经营单位应当进行自我纠正整治，同时能够对举报人予以对应奖励。第十三条举报人和信息员应当对其举报内容的真实性负责，不得捏造、歪曲事实，不得诬告、陷害别人和生产经营单位，不得故意诱导生产经营单位实施安全生产违法行为；否则，一经查实，依法追究法律责任。第十四条本规定自公布之日起施行。冻融、氧化等。内部审计程序、办法与审计报告一、教学总体设计本次课教学内容：内部审计程序授课班级教学时数2学时上课地点多媒体教室教学目的知识目的能力目的①理解审计风险②熟悉审计风险的分析①能够对审计风险进行定性与定量分析②能够掌握分析审计风险与重要性、证据的关系能力训练任务及案例能力训练任务①审计风险的理解。②审计风险的判断与分析。案例：审计风险的计算审计风险的定性、定量分析审计风险与重要性、审计证据之间的关系参考资料内部审计具体准则第15号——分析性复核（4月12日中国内部审计协会公布）《中国内部审计人员审计准则第1231号——针对评定的重大错报风险实施的程序》孙力，王桂媛.《审计》山东人民出版社.欧庚生，孙力，刘文梅，刘白浪.《审计原理与实务》对外经济贸易大学出版社..1月二、教学设计（一）组织教学，复习上次课重要内容（时间5分钟）考勤复习提问：1、审计重要性的含义？2、审计重要性的特点？3、审计重要性的拟定？4、审计重要性的分析？5、审计重要性的分派？（二）学习新知识【新知识引入】提问方式：1.审计风险的含义？2.审计风险的构成要素？3.审计风险的定量分析？4.审计风险的定性分析？【告知】（时间15分钟）本次课的重要内容——审计风险本次课的重要教学办法——小组讨论、案例教学能力目的：①能够对审计风险进行定性与定量分析②能够掌握分析审计风险与重要性、证据的关系【布置任务一】（时间3分钟）（一）分组（5组或6组）可自发分组或指定分组，每组拟定的小组长负责复核。（二）发放资料1.教师准备：提供被审计单位的审计风险时，分别假定了A、B、C、D四种状况如表所示。审计风险评价表风险类型状况A状况B状况C状况D可接受的审计风险（%）1234重大错报风险（%）605080702.学生自备：审计风险的计算公式【三】任务解决（时间7分钟）1.准备工作先由各小构组员计算出审计风险。2.小组讨论计算分析上述四种状况下，可接受的检查风险水平分别是多少？哪种状况下内部审计人员需要获取最多的审计证据？为什么？【四】审计成果展示（时间10分钟）每组选派一人（小组长）上台叙述审计过程和成果，并将完毕的审计风险和分析成果展示，有其它小组代表参观学习，进行组组交流。教师参加分析，拟定最后答案。解析：审计风险评价表风险类型状况A状况B状况C状况D可接受的审计风险（%）1234重大错报风险（%）60508070可接受的检查风险（%）1．66743．755．71A种状况下，可接受检查风险最低，内部审计人员需要获取最的审计证据。由于可接受检查风险与所需审计证据成反比。【布置任务二】（时间10分钟）（一）分组（5组或6组）可自发分组或指定分组，每组拟定的小组长负责复核。（二）发放资料1.教师准备：提供审计风险之间各要素的互有关系【规定】：对审计风险进行定性分析。2.学生自备：审计风险的构成以及关系【三】任务解决（时间10分钟）1.准备工作先由各小构组员分析。2.小组讨论分析讨论：审计风险各因素之间的关系。【四】审计成果展示（时间10分钟）每组选派一人（小组长）上台叙述审计过程和成果，进行组组交流。教师参加分析，拟定最后答案。解析：审计风险要素的定性分析审计人员对固有风险的评定审计人员对控制风险的评定高中低审计人员可接受的检查风险高最低较低中档中较低中档较高低中档较高最高【布置任务三】（时间10分钟）审计实施阶段初步调查和测试内部控制扩大测试和审计发现分析【知识点总结】（时间5分钟）一、审计风险1、审计风险要素2、审计风险模型及运用3、审计风险的应对【布置作业】（时间5分钟）（一）作业：本章课后练习题（二）预习1.审计终止阶段2.内部审计报告。新媒体营销与运行授课教师专业（学科）新媒体教学课题第一讲短视频风口：你能抓住的下一种流量机会学时安排1学时（45分钟）教年级所选教材《新媒体营销与运行》一、学习目的描述1、知识目的1）理解信息传递方式的衍变；2）理解短视频的定义、分类、和直播的异同3）理解优质短视频的5个元素2、能力目的1）能够自行学习，特别强调收集资料，分析资料和总结的能力2）能够分辨短视频的优劣3、德育目的1）学会分享；2）学会包容；二、学习重点及难点学习重点：能够分辨短视频的优劣学习难点：无三、教学问题预测1、学生可能没有收集短视频案例四、教学问题解决方案1、教师将课前准备工作与与平时考核结合，规定学生在课前发送预习成果至教师邮箱五、学习者特性分析（教师填写）学习特点：学习习惯：交往特点：六、教学资源教学PPT；2.参考资料：《新媒体营销与运行》人民邮电出版社七、预习成果展示实践项目1学生收集并展示短视频案例实践项目2学生收集并展示不同平台的短视频；对比分析短视频和长视频八、教学项目（任务）设计1.学生收集并展示短视频案例；2.学生收集并展示不同平台的短视频；对比分析短视频和长视频3.开直播对比短视频和直播的异同九、教学构造流程的设计教学环节学习目的教学内容参考导语项目任务教法学法设计意图教学资源时间本课介绍【参考导语】这节课开始，我们从信息传递的衍变历程开始和大家一起探索短视频的发展以及优质短视频的5个元素等等。3输入知识目的1能力目的1德育目的1德育目的2【参考导语】这个星球上存在着大概7000种语言，人类是这个星球上唯一含有语言天分的物种，随着渔猎农耕、畜牧喂养、手工编织和陶器烧制等原始农业与手工业等产生和发展，社会迫切需要统计事物和交流思想的工具，于是最早的文字萌芽了，从象形文字、楔形文字到古埃及圣书字，一步步发展为腓尼基字母，进而演变成希腊字母，这是欧洲多个语言的共同来源。从语言交流到文字交流，这是讯息本身的变化，与此同时，承载和传输这些讯息的载体——媒介也在发生变化。加拿大传输学一代宗师麦克卢汉在著作《理解媒介——论人的延伸》中透过我们熟悉的电光源的例子来叙述媒介与讯息。直到电光源被用来打出商标⼴告，人们才注意到它是一种媒介，从这个角度看，媒介即讯息。与文字媒介密不可分的就是图像媒介，第一部电影，1888年上映的《朗德花园场景》是一部黑白无声纪录片。第一台电视面世于1924年，从此之后，电视走进全世界的家庭中，变化了人类的生活、信息传输和思维方式，电视从黑白到彩色，从模拟到数字，从球面到平面。互联网时代，网络短片《一种馒头引发的血案》被视为微电影的开始。从筷子兄弟的《老男孩》开始，诸多人拿起DV开始拍摄，20分钟成为微电影的分水岭。，小影安卓端上线，由于有滤镜、配乐、海报等多个视频剪辑工具，被称为“手机视频里的美图秀秀”。同年还诞生了“微视”。【项目任务】学生收集并展示短视频案例；8了腾讯微视，8秒的时长，让人印象深刻。，122位明星在冰桶挑战中用秒拍拍摄视频，日活顾客达成200万。小咖秀上线，日活顾客达成500万。随即两年，直播大火，外界对短视频和直播哪一种会胜出的的探讨持续不停。短视频彻底暴发，快手顾客突破3亿。抖音快速引入诸多明星和KOL资源，快速抢占一二线都市顾客的注意力。现在短视频活跃顾客已经突破5亿，在我国移动互联网11亿顾客的基础总量下，每两个互联网顾客就有1个在使用短视频app。大家通过短视频社交、获取新闻资讯、观看音乐MV/专辑，通过电商购物时观看短视频展示。媒介也在不停塑造历史，信息时代，人们的时间被严重碎片化，习惯于看到即时性强的信息。同时短视频也是微电影结合社交属性发展的产物，在4G网络非常普遍的状况下，5G时代也即将到来。这一切决定了短视频就是下一种巨大的流量机会。输出【教学内容】1.小组探讨不同阶段的讯息和媒介的变化，对于人类有什么影响？反馈【教学内容】1.小构组员将讨论的内容总结出来，写在本子上；2.每组选择一名学生向全班同窗进行分享；3.老师给反馈。【教法学法】小组在讨论时，教师应当及时收集学生们的问题，并及时协助解决。反思【教学内容】1.引导学生上网查询信息媒介的衍变历程输入知识目的1能力目的1德育目的1德育目的2【教学内容】1.通过实例展示不同时长、不同平台、不同内容