药理学教案作用于血液及造血器官的药物

药理学教案>第29章作用于血液及造血器官的药品第二十九章作用于血液及造血器官的药品血液不凝固，是凝血系统与纤溶系统对立统一处在平衡状态，一旦失去平衡，就可能发生凝血或出血。第一节抗凝血药抗凝血药重要是克制凝血酶、凝血因子、血小板功效。或增进纤溶系统功效而发挥作用。肝素（heparin）[来源及性质]最初来自肝脏，但前用的来自动物肠粘膜及肺脏。为D-葡萄糖胺-L-艾杜糖醛酸-D葡萄糖醛酸交替连接而成的粘多糖的硫酸酯。分子量为5千-3万（道尔顿）带有诸多-OH基，含有强酸性；含有大量硫酸根，带大量阴电荷。[体内过程]口服不吸取，在体内按零级动力学代谢。[药理作用]

1.抗凝血①与抗凝血酶Ⅲ结合，激活或催化ATⅢ(使其发生构型变化，活性部

位暴露)使ATⅢ的精氨酸残基与凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa

的丝氨酸残基结合并使之灭活。（肝素必须同时与ATⅢ及凝血因

子结合）。

②克制血小板的粘附和聚集。特点：

①po无效,ivd或sc(皮下)作用快10’内凝血酶及凝血酶原时间明显延长、强。

②体内、体外都抗凝血。2.其它①克制血管平滑肌及内膜细胞增生。②降血酯---增进血管内皮细胞释

放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白而降血脂。③克制炎

症介质和炎症细胞活动---抗炎作用[临床应用]1.血栓栓塞性疾病防治深部静脉、肺、周边动脉血栓形成及栓塞2.弥散性血管内凝血（DIC）早期----避免纤维蛋白原及凝血因子消耗而出血。

3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术后血栓形成。防止大面积前壁心肌梗

死病人发生动脉栓塞。4.体外抗凝血心血管手术体外循环、心导管检查、血液透析等。[使用方法]1小剂量：防止血栓形成---腹部皮下注射5000U/次8-12h一次。2.中剂量：急性血栓形成、DIC、心肌梗死2--3.5万U/d.分4-6次静注或用5%GS稀释后ivd3.大剂量：大面积肺栓塞、急性DIC。3.5-7万U/d用5%GS稀释后持续ivd。24-48h后减量。[不良反映]1.自发性出血―粘膜、关节腔、伤口出血。---鱼精蛋白解救(带正电荷)

一次用量不大于50mg（1-1.5mg中和100U的肝素）2.过敏反映哮喘、荨麻诊、结膜炎、药热。3.其它久用―骨质疏松--骨折4.血小板减少、严重者可发生动静脉血栓（肝素促使血小板释放

血小板因子4，并与之结合；其复合物与IgG抗体结合形成免疫复

合物引发）[禁忌症]过敏者、有出血倾向者如：血友病、血小板↓、紫癜、溃疡、颅内出血、

产后、外伤及术后、孕妇、先兆流产、严重高血压、活动性肺结核、肝肾功不全低分子量肝素（LMWH分子量不大于6500Da）惯用有：伊诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素等特点：①选择性抗Xa的活性，作用较肝素强、持久。Iv维持12h皮下1次/日

②t1/2长，F高③较少血小板减少，钙流失④促t-PA释放，利于溶栓不良反映1.出血、血小板减少、------解救同肝素2.低醛固酮―高血钾血症、过敏反映、皮肤坏死、转氨酶升高。香豆素类（口服抗凝血药）惯用有：双香豆素---吸取慢不规则，BPCR为90-99%肝代谢t1/2----40h华法林（苄丙酮香豆素）、-吸取快而完全，BPCR为99.4%显效快12-24h、1-3d达高峰、持效2-5d肝代谢t1/2----40h新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形经肾排泄。作用短1.5-2d[作用机制]维生素K参加凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及S的g位的羧化

加羧反映，使其转化为有活性的凝血因子----而维生素K则发生氧化；氧

化的维生素K在肝脏中再还原为氧化型后能够循环录用。香豆素类克制

维生素K在肝脏中的还原，而影响凝血因子的活化。作用特点：慢而持久、只在体内抗凝血[临床应用]1.血栓栓塞性疾病2.防止术后血栓形成[不良反映]1.自发性出血―用维生素K解救凝血酶原正常为12秒，药后控制在

18-24秒。2.胎儿畸形（软骨、鼻骨、心、肝、脾、胃肠道、中枢神经，后期应

用可引发流产、死胎）----华发林3.偶见皮肤和软组织坏死（多发生在皮下脂肪丰富部位）可引发死亡[药品互相作用]1.竞争血浆结合蛋白阿司匹林、保泰松、口服避孕药可增强抗凝血作用。2.广谱抗生素，减少肠道维生素K的合成。3.肝药酶诱导剂，加速代谢，减少其作用。4.肝药酶克制剂及肝病时其作用增强。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解克制药一、

纤维蛋白溶解药链激酶由b溶血性链球菌产生的蛋白酶t1/2=23’特点：①有抗原性②能渗入进血栓内部发挥较强的溶栓作用。

③对24h内心形成的血栓溶栓效果好。被a2抗纤溶酶灭活。[药理作用]链激酶与纤溶酶原结合并促使其转化为纤溶酶，快速水解血栓中的纤维

蛋白、纤溶酶原，发挥溶栓作用。[临床应用]1.急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部静脉血栓、冠脉梗阻2.急性心肌梗塞早期等[不良反映]1.自发性出血-------用克制纤维蛋白溶解的氨甲苯酸解救2.过敏反映皮疹、药热、过敏性休克。3.室速、低血压[禁忌症]同肝素。

尿激酶(urokinase)t1/2=15’

特点：直接激活纤溶酶原，作用较弱、无抗原性、价格贵。其它同链激酶。阿尼普酶(anistreplase)t1/2=90-105’是链激酶与人的赖氨酸-纤溶酶原按1：1形成的复合物，使纤溶酶原的活性中

心被一种酰基可逆性封闭。临时失去活性。[药理作用]：在体内水解去掉酰基发挥溶栓作用。特点：显效慢、不被a2抗纤溶酶灭活。较易进入血块内发挥作用。

用于：急性心肌梗塞早期、其它血栓性疾病。[不良反映]出血常发生在注射部位、胃肠道。一过性低血压、或敏反映。

重组葡激酶系从金黄色葡萄球菌分离的一种特异性溶解血栓的酶。作用、作用机理、用途、不良反映同链激酶，但抗原性强。

人体内有两种尿激酶、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）组织型纤溶酶原激活剂：是血管内皮细胞合成，与纤维蛋白有很强的亲和力。t1/2=5’属于第二代溶栓药机理：通过其赖氨酸残疾与纤维蛋白结合，使与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为

纤溶酶。此作用较循环中纤溶酶快几百倍。作用快、强、不易发生出血、不良反映少。用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率较链激酶高。二、纤维蛋白溶解克制药-----止血药氨甲苯酸（PAMBA对羧基苄胺）特点：促凝血强、持久、排泄慢。

机理：克制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶→克制纤维蛋白降解。应用：1.原发性纤维蛋白溶解症。2.DIC后期的出血3.内脏手术后的出血（肝、胰、肺、子宫、前列腺、甲状腺、肾上腺；产后、上消化道出血等。不良反映：过量血栓形成、诱发心肌梗死。-------------溶栓药治疗。禁忌症；心、肝、肾功效不全、上泌尿道出血。第三节抗血小板药现在在防止及治疗心、脑急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病中，抗血小板药品是一类有效的药品。分类：一、克制血小板代谢的药品（一）环氧酶克制药阿司匹林：

1.克制TXA2合成酶作用强而持久，克制前列环素合成酶的作用弱而短暂2.克制纤维蛋白溶解诱发的血小板激活，及t-PA的释放。70-325mg/次，可是90%环氧酶被克制，因血小板无核，不能合成此酶，需7天新

的血小板产生进入外周血液，才干恢复环氧酶的活性。故40mg/d可使TXA2的浓度

减少95%。并且低剂量下不影响内皮细胞PGI2的合成。应用：1.心绞痛及慢性稳定性心绞痛，临时性脑缺血、减少心更的发生率及死

亡率。不稳定性心绞痛应用也减少梗塞发生率及减少死亡率。2.心肌、脑血管梗塞与t-PA和用增进溶栓、避免再拴塞。3.妊娠引发高血压，多在20周发生、发生率为5-20%，可引发胎儿死亡。因素：与PGI2/TXA2平衡失调有关，早期应用可防止蛋白尿、胎儿生长缓慢

（二）TXA2合成酶克制药和TXA2受体阻断药。利多格雷（ridogrel）作用：克制TXA2合成酶作用强，拮抗TXA2受体作用较弱。应用：同阿司匹林，但对急性心梗者，防止心更、心绞痛的复发、缺血脑中风的

发生较阿司匹林作用强不良反映轻轻度胃肠反映、病人易耐受

（三）磷酸二酯酶克制药双嘧达莫（dipyridamole）潘生丁(persantin)po吸取好、作用持续6-8h.作用机理：1.克制PDE-----细胞内cAMP↑2.增强PGI2的合成。

3.克制腺苷摄取，激活血小板腺苷酸环化酶-------cAMP↑

4.克制血小板TXA2的合成。应用：1.预避免脑中风、心肌梗死、；手术中体外循环、延缓动脉硬化发展速度。2.原发性血小板增多症，4-6周后疼痛及坏疽（ju）消退。

二、妨碍ADP介导的血小板活化的药品噻氯匹啶（ticlopidine）

机理：1.克制ADP介导血小板活化、血小板a颗粒的分泌，2.干扰血小板膜糖蛋白受体（GPⅡb/Ⅲa）用途：

引发不可逆的血小板功效障碍。不影响PGI2合成。特点：po24-48h显效、5-7d达最大作用。t1/2为86h持效久、停药可维持10d不适宜用于需快速克制血小板功效的疾病。应用：防止脑卒中较阿司匹林好，不良反映:粒细胞减少、血小板减少,腹泻法生率20%，过敏反映。每七天查血象

三、凝血酶克制药阿加曲班（argatroban）机理：与凝血酶的催化部位结合，克制凝血酶的蛋白水解作用；使1.克制纤维蛋白生成及铰链，增进纤维蛋白溶解、血凝块不能形成。2.某些凝血因子不能活化。3.克制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用。作用特点：注射剂5mg/ml治疗安全范畴小，过量出血，无特异性解救药品注意;检测（APTT）部分凝血酶时间延长1.6倍的剂量、使之保持在55-85秒应用：与阿司匹林合用，用量控制在使凝血酶时间，不引发出血时间延长水蛭素能与凝血酶的催化部位及阴离子外位点结合，克制纤维蛋白生成、克制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，克制血栓形成。应用：防止术后血栓形成、。血液透析、体外循环的抗凝血。四、血小板膜糖蛋白---受体（GPⅡb/Ⅲa-R）阻断药可与GPⅡb/Ⅲa-R结合的有：胶原、纤溶酶原、血管血友病因子、内皮诱导因子、

纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃体结合蛋白。这些蛋白上都有（RGD―精aa-

甘aa-天冬aa序列）与GPⅡb/Ⅲa-R结合的位点粘附---内皮细胞损伤---暴露出皮下胶原、凝血酶等，激活血小板并粘附于内皮聚集---当受到凝血酶、ADP等诱导剂作用时，血小板即发生收缩变构，而引发其颗

粒释放ADP、5-HT、PGs、TXA2，同时血小板膜受体（GPⅡb/Ⅲa-R）变化引发聚集阿西单抗----是血小板受体（GPⅡb/Ⅲa-R）的人-鼠嵌合单克隆抗体，含有

与血小板结合的RGD位点。能与纤维蛋白等竞争性与

（GPⅡb/Ⅲa-R）结合，克制血小板聚集。临床应用：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性血栓拴塞、血管成形术

后的梗塞。不良反映：过量出血、血小板减少症。故应根据血小板数量增减剂量。第四节促凝血药维生素K[来源]K1K2―为天然品、脂溶性、需胆汁协助吸取,K3K4人工合成、水溶性[药理作用]还原型维生素K在肝内参加凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、S末端谷

氨酸残基g位的加羧反映，加羧后的因子与Ca2+结合并于血小板膜磷脂铰链参

与凝血过程。[临床应用]1.维生素K缺少引发的出血（吸取不良、合成减少、VK对抗剂引发）2.凝血酶原过低的出血3.平滑肌痉挛[不良反映]1.胃肠道反映2.溶血性贫血3.K1ivd过快可引发血压下降，胸闷、面部潮红等。

凝血酶（thrombin）由牛、猪血提取增进纤维蛋白原转化为纤维蛋白发挥止血作用。Po用生理盐水溶解后用。第五节抗贫血药及造血细胞生长因子一、抗贫血药贫血：单位体积内红细胞数量、压积、血红蛋白量减少。铁剂体内含量4g：分布：Hb--65%.脾骨网状内皮细胞25%，肌红蛋白3%，酶7%。人体需要：每日男---1mg,女1-1.5mg.体内过程：吸取:poFe3+→Fe2+→部分与铁蛋白结合贮存于肠粘膜，其它进

入血液。转运及分布：Fe2+→Fe3++血浆铁蛋白→进入肝、脾、骨去掉铁

蛋白参加Hb、Mb合成。

排泄：粘膜、皮肤细胞脱落，少量由尿、胆汁、汗腺排泄。影响铁吸取的因素：防碍吸取的因素：胃酸缺少、抗酸药、鞣酸、牛奶及奶制品（高Ca2+、P）浓

茶等增进吸取的因素：胃酸或稀盐酸、维生素C、果糖、果糖、半胱氨酸。[应用]缺铁性贫血；失铁过多、需铁量增加、吸取障碍[不良反]1.胃肠道反映、药热、过敏性休克。2.急性中毒小儿1g以上，2g引发死亡，体现为：坏死性肠炎、吐

泻、痛、昏睡、呼吸困难、代谢性酸中毒---死亡。

解救-----去铁胺灌胃、im

叶酸(folicacid)存在于动植物中，每天食物中50-200mg，妊娠期需要300-400mg/日[药理作用]1.参入嘌呤核苷酸和脱氧胸腺核苷酸的合成2.参入氨基酸的互相转化3.参加嘌呤、嘧啶、RNA、DNA辅酶Ⅰ、Ⅱ、ATP的合成。[临床应用]1.巨幼红细胞性贫血2.恶性贫血只改善血象3.防止神经管畸形甲酰四氢叶酸钙应用：1.巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症。2.叶酸拮抗剂引发的叶酸缺少------必须用甲酰四氢叶酸钙

维生素B12药用：性质稳定的氰钴胺、羟钴胺。体内有活性的是甲钴胺、5‘脱氧腺苷钴胺

存在于肝、牛奶、蛋黄，体内在肝中贮存3-5mg，每日需要1mg,食物中

有1-2mg,。[体内过程]必需由胃壁细胞分泌的内因子协助吸取。经肾排泄。[药理作用]如图29-5p3041.使同型半胱氨酸→-甲硫氨酸----增进胆碱合成、保持酶的活性、叶酸循环运用2.使甲基丙二酰CoA→琥珀酰CoA参加神经髓鞘脂质合成，维持有髓鞘神经纤维

的功效[应用]恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、神经炎及神经萎缩。不良反映：过敏性休克。二、造血细胞生长因子重组人红细胞生成素（erythropoietinEPO）[体内过程]由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，由166aa构成糖蛋白，分子量34kDa[药理作用]与红系干细胞表面的受体结合-----增进细胞内磷酸化。使Ca2+增加。增进红系干细胞的增殖、分化、和成熟，促使网织红细胞从骨髓释放入血使红细胞和血红蛋白增多、稳定红细胞膜。[应用]1.慢性肾衰竭性贫血2.多发性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血[不良反映]血压升高、偶可诱发脑血管意外或癫痫、凝血增强。

非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子G-CSF）

175aa构成的糖蛋白。体内由血管内皮、单核、成纤维细胞合成的糖蛋白。[药理作