验证概述（药品生产过程验证课件）

第一讲

验证概述一、什么是验证？1、定义：证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动－验证是会消耗掉一切可以利用资源的黑洞－验证是一项有价值的商业行为

－验证是正确地、有效地实施GMP的基础。EUGMP“验证“定义:用实际行动证明，任何程序、工艺、设备、物料、活动或系统能按照良好生产规范原则产生预期效果。WHOGMP“验证“定义:验证是通过建立文件证明来高度保证既定工艺能始终如一的按照预期结果进行。我们日常生活中例：购买手机购买之前你要做什么？购买时你要做什么？购买后你要做什么？购买之前：（DQ，设计确认）选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等）采购计划和质量标准购买时（IQ，安装确认）检查外包装是否完好实物检查，核对型号、外观检查附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量复核）说明书、保修证的合适性在没有GMP以前，判别药品质量的唯一办法是对药品的抽检，药品按药典要求检验合格，即为合格。实践证明抽检有局限性，它不能保证市场药品质量，因此，要对生产过程进行验证结果检验药品质量过程验证实施药品生产过程的验证，强化了药厂的质量意识，降低了生产事故发生几率，降低了事故处理费用；减少了不符合质量标准的批次，降低不合格品费用；使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；保证了药品的科学化、规范化、法制化管理结果只能说明被检样品是否合格合格的过程必然产生合格的结果具体地说：

①验证是一个证实或确认设计的过程；②验证是一个确立文件的过程；③验证是一个提前发现问题的过程。（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）

验证的要点是:确定哪些变量是重要的变量，以及这些变量的合格范围，进而是这些变量的连续控制。只有这样，才能保证药品质量在“已验证过的”生产工艺过程中形成。验证与确认的关系确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。

验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统在此意义上，确认是验证的一部分验证：是通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。确认：是通过提供客观证据对待定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。验证是一个涉及药品生产全过程的质量活动。实施验证产品的质量要求通过最终产品的检验来证明产品的质量要求通过严密的生产过程监控来保证。通过GMP认证的制药企业验证工作是质量保证的基础工作和常规工作验证是质量管理行政部门的一项常规管理工作二、2010版GMP中对验证的论述验证是一个系统工程，是药厂将GMP原则解释具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路验证是药厂是否真正实施GMP的镜子，未经验证的GMP的实施带有盲目性，缺乏依据，是不可靠的新GMP修订的重点:突出在四大板块、两个理念

四大板块:无菌药品部分人员条件与要求与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制制药工业验证技术两个意识：风险意识诚信意识第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。2010版GMP（附录）原料药验证的论述第五章验证第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。第二十二条验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第二十四条清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。四、验证状态保持的主要手段预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）五、验证概念的提出一系列的药品事故催生了验证:(1)1970年到1976年间，在美国静脉注射药剂导致败血症的案例不断增加:(2)英国“德旺波特事故”:英国德旺波特医院因消毒柜排气阀堵塞导致局部空间达不到规定灭菌温度,药品灭菌不完全

调查的内容涉及以下几个方面：1.水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；2.厂房及空调净化系统3.灭菌柜的设计、结构及运行管理；4.产品最终灭菌；5.氮气、压缩空气的生产、分配及使用；6.与产品质量相关的公用设备；7.仪表、仪器及实验室管理；8.注射器生产作业及管理控制的全过程调查结果表明：与败血症案例相关的批并不是由于企业没有做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从调查的事实清楚的看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调进化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。

FDA将这类问题归结为“过程失控”－企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没有觉察、更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发

FDA当时认为有必要制定一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程的控制，进一步规范企业的生产及管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP（草案）”它首次将验证以文件的形式载入GMP手册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。七、验证在工业上的发展1978年－灭菌过程1981年－水系统1982年－HVAC系统1985年－诊断学；无菌填充罐装；无防腐剂产品1986年－计算机系统1986年－大包装产品1990年－生物工艺学验证管理规范的发展:(1)FDA1976年2月在联邦法规上颁布《人用及兽用药现行优良制造规范》(2)1978年6月FDA公布《药品工艺检查验收标准》(3)美国FDA于1987年5月发布了《药品生产工艺验证总则指南》,这为世界首部《验证管理规范》(GVP)(4)1994年11月FDA颁布《人用药厂及兽药厂上报灭菌验证文件指南》验证是一次旅程，不是目的地验证就象是洗衣服，永远做不完。目的：保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性和可控性。生产过程处在严格的受控状态，能保证最后得到符合质量标准的药品,为GMP总的目的服务.八、验证的目的（一）新药开发过程验证目的新药开发过程验证内容：新产品的规格和起始原料、工艺条件、检验方法。新药开发过程验证目的：为正式生产提供确认的工艺标准，确认工艺的重现性和可靠性。确认在什么样的工艺控制条件下可以达到什么样的结果，为商业性生产做准备。新药研究与开发过程分两阶段:工艺开发:是配方和工艺条件的优选试验工艺验证:是对工艺开发的优化条件的确认,以工艺的可靠性和重现性为目标。注：工艺验证属于科学研究范畴：一是要证明工艺是在做规定所要做的，即工艺是处于控制之下（可靠性）；二是要决定工艺的变量和这些变量的合格条件，并建立起适宜的中间控制（重现性）药品生产过程验证内容：空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1）灭菌设备（2）药液滤过及灌封（分装）系统（二）药品生产过程验证目的药品生产过程验证的目的：确认工艺的重现性和可靠性生产过程验证包括：所用设备和仪器的操作参数能保证设备、仪器适用于生产指定质量的产品，保证工艺的安全与效率。（三）药品检验过程验证目的药品检验过程验证的目的：确认质检方法的可靠性与重现性药品检验过程验证包括：分析方法验证SOP验证九、验证对企业的实际意义1、产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。2、企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。特别体现在目前行业所推行的“在线放行”、“参数放行”3、符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为“验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺”。产量提高产量提高不合格品和重复性工作降低新设备更快速、更可靠的启动公用系统成本降低开发研究更容易放大基本建设费用避免设备维护更方便有关工艺失败产生的投诉减少员工对工艺认识的提高中控及成品检测减少自动化更快速工艺偏差更快速、准确的调查制药企业的运行质量成本包括:

预防成本:是指用于预防产生不合格产品和减少故障所支付的各项费用

鉴定成本:是指评定产品是否符合规定的质量水平而进行的试验、检验和检查所支付的费用

内部故障成本:是指产品出厂交货前因不符合规定的质量要求所造成的损失费用

外部故障成本:是指产品出厂交货后因不满足规定的质量要求所造成的损失费用十、验证是实施GMP的基石注：实施GMP的目标就是生产出有一定质量的药品，保证人们的用药安全有效，而验证就是达到GMP这个目标的基石,验证确保了药品质量在设计和生产过程中形成，是质量保证体系的需要，是产品生产的基础。验证质量保证的三个基本原则：1、质量、安全及其有效性必须设计和建立在产品之中；2、质量不能从产品中检查出来；3、每个生产步骤都到控制。工艺和系统验证是达到这个目标的根本条件。(二)验证在质量管理体系中发挥重要的作用

QMSQAGMPGVP验证在实施GMP中发挥重要的作用设计(立标)生产监控再验证定标验证65234质量管理1(1)设计:设定药厂和药品的标准(2)验证:药厂土建完成后需进行厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认,还有模拟性生产及试生产性的产品验证(3)定标:末经过验证的规程草案只能是一种设想(4)生产:生产过程是一继续验证的过程(5)监控:(6)再验证:注:以上6步循环是验证在PDCA循环中的具体应用.PDCA循环是指工作程序要经过计划(Plan)、执行(Do)、检查(Check)、处理(Action)4个阶段8个步骤十一、符合验证定义要求需要什么？文件依据验证主计划/验证方案/验证报告工艺过程持续稳定的高度保证进行各项参数的反复测试符合预定规格/质量属性验证主计划/验证方案中设定的可接受标准设计规格/操作参数/产品标准规格

十二、影响生产过程的各种因素公用工程实施环境设备自动控制材料人员工艺过程产品

各部门对验证的影响生产工程质量系统开发工程-规范标准-图纸-流程图-设备布图生产-设备手册-操作人员-计划安排-维修记录质量系统-检查和批准-技术鉴定-实验室支持-环境开发-技术过程-工艺过过程-清洁十三、与验证工作相关的方面验证工作与各自相关的责任不会结束验证是不断进行的质量工作的一部分，是生产工厂运作的一部分验证工作与多个部门有关： 主要部门次要部门 -生产部门-生产计划 -质量保证 -文件控制 -质量检验 -采购 -研究与开发 -工程部门验证工作相关部门的责任：工程工厂验收测试起动/调试故障检查现场验收测试试验周期性升级发展供应厂商的文件报告验证工作相关部门的责任：工程资料交接设备档案管道和设备图纸竣工图规格标准流程图设备操作手册验证工作相关部门的责任：生产/质量保证标准操作程序人员培训预防性维修与保养计量校验符合法规要求验证工作相关部门的责任：生产/质量保证供应商审计超质量标准结果的调查安全验证实施计划的制定提供实施验证过程和进行记录的人员验证工作相关部门的责任：质量检验生产区域清洁的确认在线产品/材料的检查协调/在线材料的收集/产品测试十四、验证的术语、定义与概念(一)验证工艺验证定义:一个有文件和记录的方案,它证明一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品.工艺验证目标:以工艺的可靠性和重现性为目标证明此工艺是在做规定所要做的,即此工艺处于控制之下(可靠性)FDA《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南中对工艺验证的定义：

为收集并评估从过程设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该过程能够始终如一地生产出合格产品。

(二)属性认定和能力认定1、属性认定(确认):是一种对药品生产工艺中的要素的试验行为,它要识别出该要素是否具备了为达到产品的某一具体质量指标所需的属性.注:属性认定所要处理的是一个工艺的各个要素或局部,而验证所要处理的是一个制造工艺的全部.2、能力认定:是指识别药品生产工艺中的某个要素的能力限度的试验行为.注:能力限度是指变量的一些极限.,不是指必须把试验进行到使要素达到毁坏的程度.例:微生物挑战性试验(三)其它有关验证的术语预确认(设计确认,DQ):通常是指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应商的选定.安装确认(IQ):主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作.运行确认(OQ):为证明设备达到设定要求而进行的运行试验.性能确认(PQ):通常是指通过模拟生产试验,对验证对象(如设备、系统等)性能方面的确认.产品验证:是在生产过程(工序)验证合格基础上,进行全过程的投料验证,以证明产品符合预定的质量标准.工艺验证:又称过程验证,指与加工产品有关的工艺过