工艺验证（药品生产过程验证课件）

第五讲工艺验证如何进行工艺验证?工艺验证的发展FDA/WHO/欧盟/中国工艺验证潜规指南的解读和比较传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合工艺验证的批量、批次和取样计划的确定如何实施持续工艺验证（策略与要点）工艺验证的基本要求和和特定要求关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性工艺验证方案、报告与验证批放行一、工艺验证的定义与发展（一）对工艺验证的定义中国2010版GMP：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品FDA2011工艺验证指南：收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学依据，证明该工艺能够始终如一的生产出优质产品。EU2001GMP：证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品的书面文件。证明工艺流程在确定的参数范围内运行，按照预先确定的规范和质量标准，可有效地、重复地生产中间体或原料药的书面文件（PDATR42蛋白质生产的工艺验证）（ParenteralDrugAssociationTechnicalReportNo.42）生产工艺验证与产品工艺验证的关系生产工艺验证：主要指具体的操作工艺（例如无菌培养基灌装验证、过滤效果的验证、灭菌效果的验证、包装容器的密封性等），确认工艺的保证程度，可分段进行，可多次进行，直至参数确认。产品工艺验证：在空气净化系统、制药用水系统、工艺用气系统、设备确认、清洁验证、检验方法等验证完成和工艺确认都完成的基础上，对工艺整体、参数确认的过程，至少连续三批。注：通常在商业化产品工艺验证之前就完成生产工艺验证。（二）工艺验证的发展1987年FDA发布了关于工艺验证的指南

2011年01月FDA《工艺验证：一般原则与惯例》2013年02月，PDA发布了第60号技术报告《工艺验证：一个生命周期方式》

2014年02月，欧盟发布了（EU—GMP）第15附录—确认与验证的草案

2014年02月，EMA公布了《制剂工艺验证指南—监管性递交需提供的信息和数据》

FDA工艺验证指南1987年5月《工艺验证：一般原则与规范》2008年11月《工艺验证：一般原则与惯例》（草案）2011年01月《工艺验证：一般原则与惯例》（最终版本）

2013年02月第60号技术报告《工艺验证：一个生命周期方式》PDA工艺验证技术报告诠释美国食品与药品管理局2011年01月《工艺验证：一般原则与惯例》可操作性强2014年02月06日EUGMP第15附录：确认与验证草案EUGMP涵盖了：新工艺的最初验证、后续改良工艺验证、现场转移与进行中的工艺验证说明了：与EMA工艺验证的关系EMA制剂工艺验证指南2015年5月：《修订工艺验证指南概念文件》2012年3月：《工艺验证指南》（草案）2014年2月27日：《制剂工艺验证指南—监管性递交需提供的信息和数据》二、FDA/欧盟/WHO/中国对工艺验证的异同1、不同点1）中国和欧盟的GMP附录要求在验证方案中列出非关键质量属性和非关键工艺参数，而FDA工艺验证指南只要求关键质量属性和关键工艺参数。2）中国、欧盟和WHO的工艺验证要求传统方法至少要3批，而FDA工艺验证指南不再提具体批数。3）欧盟/WHO都提到传统验证方法、而FDA工艺验证指南和中国《确认与验证》没有提传统工艺验证方法。4）中国和WHO的GMP中包括工艺再验证，但是FDA和欧盟的GMP并没有提到工艺再验证。5）FDA/WHO/中国关于工艺验证生命周期第三阶段（持续工艺确认）的取样与第二阶段相比应取样更多，应有足够的数据来评估现有的可变性。而欧盟GMP附录15没有对持续工艺确认需增加样品数量。2、共同的三点（1）证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案和报告。（2）有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理解）。（3）生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求，即药品疗效、安全性和质量标准的一致性。三、工艺验证的一般原则（工艺验证具备前提条件）※采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。※工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。※企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。※企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。※工艺验证一般在支持性系统（厂房、设施）和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。※对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。※企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。※用于工艺验证的分析方法已经过验证。※用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。※日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。※工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。四、CFDAGMP对工艺验证的要求第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。理解：要求：企业应当确定需要进行的确认或验证工作。目的：证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。对验证的范围和程度进行风险评估，范围主要指影响产品质量的关键质量属性和工艺参数，程度主要指风险的大小；第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。确认和验证包括内容的理解：确认的项目：－厂房、设施（包括：净化空调系统、制药用水系统等）－设备（包括：生产、包装、清洁、灭菌、过滤等设备）－检测仪器、分析仪器等验证的项目：－工艺（包括：无菌灌装灌装验证）－检验方法－清洁方法－计算机系统。对确认和验证的要求：保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。理解：

①强调前验证的发起的时机：一采用新的产品处方一采用新生产工艺②商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。

③生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

④目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准理解：维护验证状态的管理原则。再验证项目：以上六项发生变更时。提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。理解：结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作为工艺再验证的发起时机。企业规定的再验证周期。CFDAGMP附录2：原料药中的具体要求第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。CFDAGMP附录11确认与验证第二十五条工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）；（二）关键质量属性的概述及可接受限度；（三）关键工艺参数的概述及其范围；（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及其范围；（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。理解：关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。（2010版GMP附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。（药品GMP指南原料药）关键性定义：用来描述保证原料药符合质量标准必须控制在预订范围内的工艺步骤、工艺条件、试验温度，或其它有关参数或项目的限定性词汇。四、工艺验证的目的－一个批次内的均一性和批间一致性是工艺验证活动的目标－有效控制关键操作,并保持持续的验证状态；－验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，应当能够始终生产出符合预定用途的产品；－应当能够始终生产出符合注册要求的产品。－工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。五、什么时候工艺验证首次验证，当引入新的产品变更后的验证：当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转移当产品批量发生变更时当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等变更……是否需要工艺验证：

应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系统和综合评估之上！

应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！六、现代工艺验证（一）现代工艺验证的生命周期阶段一工艺设计阶段二工艺确认阶段三持续工艺确认基于工艺开发和放大试验活动中得到的数据，确定一化生产工艺对已经设计的工艺进行确认，判断其能否进行重复性的业化生产在日常生产中一直保证工艺处于受控状态并不断发展工艺如何形成工艺如何被确定被确认的工艺如何保持现代工艺验证的流程目标/要求项目设计工艺设计URS确认设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）工艺确认产品工艺性能确认（PPQ）原产品工艺验证（PV）商业化生产持续工艺核实本单位＋设计单位本单位＋供货商＋设计单位＋工程公司校正校正本单位现代工艺验证阶段一工艺设计阶段二工艺确认阶段三持续工艺确认1、调试和确认厂房、设备、公用设施、人员培训2、工艺确认方案并成功行3、产品质量的一致性和工艺能力的分析评估用持续工艺验证代替固定期的再验证，不是做三批就完事了，需保持工艺的验证状态。发生重要的变更（主动与被动）要进行变更后的验证（也可能需要回到第一阶段）。1、产品质量与工艺能力的监控与趋势分析2、产品质量一致性与工艺能力的持续分析与评估3、再验证与后续确认1、设计、研发与放大2、知识和技术转移3、关键质量属性确定4、关键工艺参数确定基于科学的判断中试放大中试工艺优化小试放大小试工艺筛选商业批生产处方筛选药品工艺研究的基本流程实验室研究技术转移工艺验证可靠性工艺验证向两端延伸※弥补了药品开发与工艺验证脱节的问题，更重要的是延长了产品的生命周期，避免了产品先天性的、潜在的隐患。※工艺开发/放大－建立/确认可接受的工艺限度※工艺性能确认－证明达到工艺目标的可重复性和可靠性※工艺核实－持续保证工艺在商业化生产中的可控性不同验证阶段的关键点和控制点工艺设计：能做到顺利放大，工艺可控，质量符合预期要求工艺确认：能稳定实现商业化生产持续工艺确认：控制与预防漂移、偏离是持续工艺确认的目的（二）我国GMP附录《确认与验证》中有关规定我国GMP附录《确认与验证》中即不提传统工艺验证，也不提现代工艺验证，而是将二者结合：《确认与验证》第十九条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。取消回顾性工艺验证的理由过去对各种工艺验证方法的允许使用情况验证类型新产品/产品转移现有产品轻微变更重要变更前验证最佳不适用过于严厉最佳同步验证不适用可接受不需要极力推荐回顾性验证不适用不推荐不存在不存在（三）第一阶段－工艺设计（ProcessDesign）工艺设计的定义：工艺规程和工艺装备设计的总称，从工艺开发和放大过程中获得知识，从而确定商业生产的工艺。经常运用QbD（质量源于设计）、DOE（试验设计，designofexperiment）等方法。工艺设计的目标：是设计一个适合于商业化生产的工艺，该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。早期工艺设计实验不需要在GMP条件下进行。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用要考虑商业化工艺验证时设备的功能性和限制性，以及不同成分批号、不同操作人、不同生产环境以及不同计量系统带来的变异。

建立和捕获工艺术知识与理解建议根据我国2005年3月颁布的《化学药物制剂研究基本技术指导原则》完成工艺设计阶段的工作。工艺设计阶段的三项工作：－制剂工艺研究是制剂研究的一项重要内容，对保证药品质量稳定有重要作用，是药品工业化生产的重要基础。制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。（1）工艺设计：－可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。－工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是制备工艺、操作、生产设备在工业化生产中的可行性，尽量避免制剂研发与生产过程的严重脱节。（2）工艺研究：工艺研究的目的：是保证生产过程中药品质量的稳定，并建立控制生产过程的中控指标和工艺参数。工艺研究的三项工作：①工艺研究和过程控制：首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺过程各环节的考察结果，分析工艺过程中影响制剂质量的关键环节。在初步研究的基础上，可以开始对制备工艺关键环节的研究。可以根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺环节中工艺条件、操作参数、设备型号等改变对制剂质量的影响。②工艺重现性研究：工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录制备过程的工艺条件、操作参数、生产设备型号等，及各批样品的质量检验结果。③研究数据的汇总和积累：制剂工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。通过对这些数据的分析，对确定制剂工艺的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产和药品质量的重现性有重要意义。这些数据可为制剂工艺放大和工业化生产提供依据。工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原料药及辅料情况（如货源、规格、质量标准等），2）工艺操作步骤及参数，3）关键工艺环节的控制指标及范围，4）设备的种类和型号，5）制备规模，6）样品检验报告。（3）工艺放大：工艺放大研究重点主要有两方面：－一是考察生产过程的重点环节，进一步优化工艺条件；－二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品质量保持稳定。在第一阶段的研究中要有三批的工艺验证数据，其批量不得低于商业化生产批量的1/10，其产品不得上市销售。第一阶段的工艺设计以药品监督部门的药品注册生产现场检查，并抽样结束。工艺研发:建立产品和工艺的控制策略键产品和工艺控制策略的研究和开发什么产品质量属性是产品有效和患者安全必然要求的,需要进行控制？关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系如何测量产品质量属性(什么测量方法)？什么产品规格和质量标准需要进行控制(什么质量标准)？什么工艺参数需要进行控制？关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5. 对于每项工艺参数应控制到什么程度(研究,开发,并确定工艺参数可运行范围）？如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内

(如何达到控制)?关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制,监测与操作规程之间的关联关系确定关键质量属性和关键工艺参数

产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础41（四）第二阶段－工艺确认（ProcessQualification）在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。分为2a和2b两个子阶段。2a阶段类似于原有概念的设备设施确认，2b阶段又称为工艺性能验证，类似于原有概念的3批工艺验证。在此阶段要实现：一个目标：工艺设计被确认，能够进行重复性的商业化生产。

四项工作：（1）厂房设计、公用系统和设备的确认。（2）工艺性能确认（PPQ）。（3）PPQ（工艺性能确认）方案。（4）PPQ方案实施与报告。注：在此阶段生产的产品，如果被接受，可以放行流通。1、工艺性能确认（ProcessPerformanceQualification简称PPQ）（1）PPQ将实际厂房、设施、设备（已确认的）以及经培训的人员与商业化生产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来，生产商业化的批次。成功的性能确认将确认工艺设计并证明商业化生产工艺达到预期要求。企业商业化销售前必须完成商业化的工艺性能确认。（2）大多数情况下，PPQ将会有一个更高标准的取样、额外的测试以及更严格检查的工艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查，应该贯穿于工艺核实的全过程。（3）工艺性能确认（PPQ）方案－生产条件：包括操作参数，工艺限度以及原辅料的投入；－待收集的数据资料，以及何时、如何对其进行评估；－每一个重要工艺步骤应做的检测（中间控制、放行和产品特征）以及验收标准；－取样计划：每个单元操作与产品属性的取样计划，包括取样点、样本数量（足够）、取样频率，以便提供充分的批内与批和批之间质量统计的依据。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛；（4）工艺性能确认十大原则：成立多学科专家队伍，明确责任；必须对验证工艺深刻理解，工艺验证并非试验，并非选择参数；设施、设备、公用系统已经被确认；良好的项目管理，科学的获得信息，客观的分析数据；统一收集和评估有关生产过程工艺信息；建立书面的程序并由质量管理部门审批；风险管理方法与之相适应；较高水平的取样而进行更严格的审查，并贯穿始终；高度的重复性和可靠性，保证该工艺在其生命周期中处于受控状态。科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。（五）第三阶段－持续工艺核实（ContinuedProcessVerification）※此阶段也可以称保持验证状态，分为3a和3b两个子阶段。通过2b后，产品尽管可以投放市场，但对于高风险、工艺能力低的关键工艺参数，需要维持2b阶段的高强度取样（即3a阶段），直到有足够的统计学数据证明变异可控可接受，才能转为正常的取样频率（即3b阶段）。一旦发生重大变更，可能需要回到第一阶段重新开始整个流程。※产品质量与工艺能力的监控与趋势分析※产品质量一致性与工艺能力的持续分析评估※再验证和后续确认持续工艺确认=在完成工艺确认后，继续工艺确认，连续的，不断的，非常频繁的工艺确认

目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的可控性（即验证状态）。——恪守GMP要求。——一个或多个系统用来探测与所设计的工艺非计划性偏离。——收集、评估关于工艺的信息和数据，查出漂移和漂移的程度，应确定是否采取措施防止工艺因漂移而失去控制。——必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据。包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。——这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。——所收集的数据应能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。——由统计专家建立用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案。——收集生产数据以便评估工艺的稳定性与生产能力。——质量管理部门应当审核这些资料。——做法得当应能发现问题。——及时发现漂移，警告生产单位对工艺进行完善。——好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。——对工艺变异进行定期的评估，取样和/或监测也应做相应的调整。——变异也可通过评估缺陷投诉、OOS数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良反应事件记录发现。——鼓励发现问题及时报告，建议质量部门与操作者共同评估数据。1、附录中“持续工艺确认”条款第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。第27条：在产品生命周期中，应当持续工艺确认，对商业生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第29条：持续工艺确认应当按照标准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。2、持续工艺确认和年度回顾的区别持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现cGMP中“c”的意义持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第1批比较，第3批和第2批比较或数据的平均。有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾分析3、持续工艺确认与定期再验证的区别持续工艺确认：是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。通常使用现有的生产数据，并不需要产生特别的工艺验证数据通常评估对象是在该阶段内，所有批次的工艺和产品通常是指过去的，已经逐批放行的产品定期再验证：是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证，以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态必须产生特别的工艺再验证数据，不能单独使用现有生产数据定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品现在的，还没放行，并且所有再验证批次必须同时放行的产品若企业尚未开展持续工艺确认，则应定期开展工艺再验证。对已开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认应对设备，公用设施和系统进行适当的评估以确认它们保持在控制的状态中：设备等也需要在特定的，合理的时间内进行再确认“当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备、和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求”七、传统工艺验证与现代工艺验证传统工艺验证方法现代工艺验证方法传统工艺验证包括前验证和同步验证，回顾性验证不再可接受。同步验证仅在极个别情况下可以使用（可导致药物短缺、市场需求极小无法连续验证批次生产等），绝不能作为常规方法使用。分为工艺设计、工艺确认和持续工艺确认三个阶段。这里的工艺确认相当于过去理解的工艺验证。现代工艺验证和传统工艺验证的通用结合模式1231工艺设计工艺如何形成技术转移工艺确认（前验证或同步验证）工艺如何被确认为可商业化生产工艺商业化生产变更后工艺确认工艺改进持续工艺确认验证状态被保持，若出现飘移或偏离，就需要工艺改进（优化或变更），可能就需要回到第一阶段或第二阶段。已采用传统工艺验证的产品，其后续应进行持续工艺确认。我国将现代工艺验证和传统工艺验证结合情况前验证发生变更后验证必要时再验证持续工艺确认141条：采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。142条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。144条：确认和验证不是一次性的行为，首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺核操作规程应当定期再验证，确保其能够达到预期结果。139条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺进行生产，并保持持续的验证状态。《确认与验证》附件第二节持续工艺确认，27-30条。我国GMP对工艺验证只包括FDA和欧盟的第二和第三阶段，第二阶段叫工艺验证，不叫工艺确认。重大变更后的验证※重要变更的再验证--至少应考虑到官方注册要求的变更审批的要求情况（中国GMP第142条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准）※原料药变更或关键起始物料的变更；※