酮康唑-羟丙基-环糊精包合物滴眼剂的制备

酮康唑-羟丙基--环糊精包合物滴眼剂的制备

酮康唑（kcz）是一种广泛的抗真菌药物，具有一定的抗真菌活性，并对皮肤真菌、酵母菌和其他致病性菌产生活性。由于本品在水中不溶解及其化学性质不稳定和全身的毒副作用,限制了本品的治疗和应用。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是无毒的β-环糊精衍生物,它可以包裹许多种水不溶性药物形成水溶性包合物。本实验即把酮康唑制备成HP-β-CD包合物滴眼剂,用于眼科抗霉菌治疗,收到了满意的效果,现报道如下。1仪器和试剂盒1.1仪器GENERALTU-1221紫外可见分光光度计(北京通用机械厂);LGT0.5冷冻干燥机(北京四环科学仪器厂)。1.2测试剂酮康唑(南京第二制药厂);羟丙基-β-环糊精(西安德立生物化工有限公司);其他试剂均为分析纯。2处方和准备2.1硫酸钠、羟丙基甲基纤维素合成甲基纤维素酮康唑1g,羟丙基-β-环糊精适量,氯化钠3.6g,偏重亚硫酸钠0.2g,羟丙基甲基纤维素0.1g,羟苯乙酯0.3g,稀盐酸适量。0.1mol/L的氢氧化钠溶液适量,注射用水加至1000ml。2.2滴眼液的制备2.2.1稀盐酸溶液法酮康唑与HP-β-CD按分子比1∶5投料,在50℃磁力搅拌加热下加稀盐酸适量至酮康唑刚好溶解,包合约1h,冷却,冷冻干燥即得。2.2.2包合物及其他药物的制备按无菌操作法,取羟丙基甲基纤维素溶解于约800ml注射用水中,加入相当于1g酮康唑的上述已制备好的包合物及其他药物,加热溶解,调pH值为6.0～7.0,添加注射用水至全量,摇匀,过滤,100℃流通蒸气灭菌30min,无菌条件下灌装于8ml滴眼瓶中即得。3成品质量为无色或几乎无色的澄明液体,无臭,味苦咸,pH值在6.0～7.0之间,其他符合中国药典2000年版滴眼剂项下规定。4亚硝基铁氰化钠标准品溶液取本品适量,加碘化铋钾试液数滴,即生成橙红色沉淀。取本品1ml加50g/L亚硝基铁氰化钠溶液0.2ml,加0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml,放置10min,加碳酸氢钠试液2ml,显紫色。5重量测定5.1吸收无药对照液取酮康唑及其包合物各适量,用无水乙醇配制成含酮康唑约0.1mg/ml的溶液,另取处方中除酮康唑以外的其他药物同法配制无药对照液。取无药对照液适量用无水乙醇稀释,在紫外区扫描,酮康唑醇溶液及其包合物的醇溶液均在295nm波长处有最大吸收,且二者吸收曲线无明显差异,而无药对照液无吸收,见图1。1-酮康唑2-酮康唑包合物3-无药对照液5.2吸收度的测定配制一系列不同浓度的酮康唑醇溶液,以乙醇为空白测定在295nm波长处的吸收度,得酮康唑在60～210μg/ml范围内的线性回归方程:C=283.6A+1(r=0.9999)。5.3浓度和回收率试验精密吸取无药对照液2ml,于25ml量瓶中,分别精密加入约1.5mg/ml的酮康唑醇溶液1.0,1.5,2.0ml,用乙醇稀释至刻度,以无药对照液2ml的醇溶液为空白,在295nm波长处测吸收度,代入标准曲线方程计算浓度和回收率,见表1。5.4酮康唑含量测定精密取滴眼液和无药对照液2ml,分别置25ml量瓶中,以乙醇稀释至刻度,以无药对照液的醇溶液为空白,在295nm波长处测吸收度,代入回归方程,计算酮康唑的含量。测定样品三批,结果含量分别为(标示量%)98.35,97.96,99.01;RSD(%)分别为0.42,0.59,0.57。6长期局部反应试验取健康双眼正常的成年家兔5只,体重2.5～3.5kg,将本品50μl滴入左眼,右眼滴入50μl生理盐水作对照,使眼被动闭合10s,观察记录0.5,1,2,4,12,48h的局部反应情况,结果两只眼睛未见异常。12名志愿者,每天滴3次,每次1滴,连续3d,结果均认为无不适感。7药、ph值上述3批样品留样观察,常温放置一年可测得主药含量仍在95.00～105.00之间(标示量),pH值仍在6.0～7.0之间,其他均符合质量要求,表明质量在一年内稳定。8将酮康唑作hp--cd包合物后,在ph的稳定性下再生药物的表征酮康唑不溶于水,其结构中具有酰胺基和醚基,易受光、空气、酸、碱和氧化剂的影响而氧化变色,故本实验在酸性条件下将酮康唑溶解做成HP-β-CD包合物后,再调pH至眼用要求,这样,