酮康唑的合成工艺改进

酮康唑的合成工艺改进

酮康唑（ketocanamo，1）被称为顺-1-乙酰基-4-[4-]。2-（2，4-二氯丁基）-2-（1-h-咪唑-l-基甲基）-l，3-二氧戊环-4-基甲基苯基。本品是一种口服有效的咪唑类广谱抗真菌药,可抑制真菌麦甾醇生物合成,并改变细胞膜其它脂类化合物的组成。对念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用,近年来,临床上发现本品还具有治疗晚期前列腺癌和Cushing综合征、溢脂性皮炎、女性痤疮等多种特殊的用途。本研究参考相关文献,将[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇(2)经苯甲酰化分离得到其顺式苯甲酸酯3,3对咪唑进行N-烷基化及碱性水解得到[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇(4),4和甲磺酰氯形成的甲磺酸酯5与侧链1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(6)缩合得到1(图1),并利用相转移催化法改进了工艺。制备3时,文献用2和苯甲酰氯在吡啶中于0～5℃反应,吡啶价昂,回收困难,单耗高;本研究加入氯化苄基三乙铵作为相转移催化剂,以氯仿为溶剂、三乙胺为除酸剂,反应结束后碱化即可回收三乙胺(回收率大于80%),收率50%(文献:50%),成本降低。制备4时,文献用3和咪唑回流4d,再经乙醚提取、水洗、硝酸成盐后碱性水解得到,收率为52.8%;本研究加入氯化苄基三乙铵作为相转移催化剂,反应时间缩短为3d,收率提高到70%以上。制备5时,文献用吡啶为溶剂,4和甲磺酰氯在0℃反应48h,收率87%;本研究加入溴化四丁铵作为相转移催化剂,以氯仿为溶剂、三乙胺为除酸剂,室温反应24h,收率90%以上。1的合成通常由侧链6在二甲亚砜中与氢化钠反应生成钠盐,再与5缩合制得,收率60%～75%,产品纯度较低,需反复重结晶、脱色处理,或通过柱色谱纯化。程煜等以氢氧化钾代替氢化钠或乙醇钠,与6在甲苯-DMF混合溶剂中,利用蒸出甲苯带水的方法防止乙酰基的水解,生成钾盐后,再与活性酯5缩合。本研究加入溴化四丁铵作为相转移催化剂、碳酸钾为吸水剂,用6和5在氢氧化钠作用下以DMF为溶剂进行缩合,革除了甲苯带水操作和对回收甲苯-DMF混合溶剂的处理,成本降低,收率85%。改进后的工艺总收率为29.6%(按各文献分步反应中的最高收率计算,总收率为18.3%)(均以2为原料计)。本研究的改进工艺中如酰化反应一般是罕用相转移催化法的,也未考虑应用氯仿和催化剂的三废问题,但可供参考。实验部分-氯-2-甲基-5-甲基苯甲酰胺5h的合成1L三颈瓶中加入氯仿(500ml),搅拌下加入2(按文献自制,171g,0.50mol)、三乙胺(101g,1mol)和氯化苄基三乙铵(5g),全溶后冰盐浴冷却至0～5℃,30min内滴加苯甲酰氯(74g,0.53mol),滴毕于0～10℃反应5h,静置过夜。加入水(200ml)后静置分层,分除水层,氯仿相用水洗至中性,减压蒸除氯仿,剩余黏稠物中加入甲醇(1.5L),搅拌析晶,过滤,滤饼干燥,用乙醇(1.3L)重结晶,得类白色固体3(112.5g,50.4%),mp116～117℃(文献:118.3℃)。制备出液氧化合物dmf的制备配方2L三颈瓶中加入DMF(650ml),搅拌下加入3(223g,0.5mol)、咪唑(140g,2.06mol)、氯化苄基三乙基铵(5g)和KI(5g),搅拌下加热蒸出低沸点馏份(bp﹤150℃),继续回流反应3d。减压回收DMF至干,剩余物中趁热加入氯仿(500ml),搅拌至全溶,用水(600ml×3)洗涤,减压蒸除氯仿,剩余物中加入乙醚(400ml),搅拌,底层有油状不溶物,加入65%硝酸(50ml),搅拌后静置,油状物沉于底部,继续搅拌使油状物充分分散,析出固体,过滤,滤饼干燥后转至1L烧瓶中,加入乙醇(600ml)、氢氧化钠(60g,1.5mol)和水(120ml),加热至回流1h。减压蒸除乙醇(约570ml),剩余物中趁热加入水(500ml),搅拌后静置过夜。过滤,滤饼用水洗涤,干燥,得类白色固体4。母液经浓缩、析晶、过滤、滤饼干燥得4。合并,得类白色固体4(123g,74.8%),mp142.5～144℃(文献:140℃)。乙胺溶液制备滤饼250ml三颈瓶中加入氯仿(70ml),搅拌下加入溴化四丁铵(1g)和4(26g,0.079mol),冰水浴冷却下滴加甲磺酰氯(14g,0.122mol),15min内滴毕,再于2.5h内滴加三乙胺(63ml),滴毕升至室温搅拌24h。过滤,滤饼用水(50ml×5)洗涤,干燥后待用。滤液用水(70ml)洗涤,静置分层(三乙胺回收同上,回收率约81%),有机层回收溶剂,趁热加入乙醇(5ml),冷却后静置析晶,过滤,滤饼与前面得到的滤饼合并,用乙醇(50ml)重结晶,得类白色固体5(29.7g,92.1%),mp109～111℃(文献:111.7℃)。-4-甲基苯基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-羟基甲基-5,4,4,4,4-四丁铵3.2%,3.2%-5-羟基甲基-5,4,5,4,4,4,4,4-四甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,5,4-甲基-5,4,5,4-甲基-5,4,4,4,4,4,4.5-甲基-5-甲基-5,4-甲基-5,4-5,4-5,4-5,4-7,4-5--4-甲基-5-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基500ml三颈瓶中加入DMF(270ml),搅拌下加入6(16.2g,0.074mol),溶解后加入氢氧化钠(4.4g,0.11mol)、碳酸钾(11g,0.08mol)、溴化四丁铵(1.8g)和5(33.8g,0.069mol),80～90℃下搅拌8～9h,减压回收DMF,剩余物冷却至40～50℃,加入水(200ml),用氯仿(200ml、100ml