基因检测在个体化治疗中的应用

基因检测在个体化治疗中的应用精确医疗与个体化用药个体化用药基因检测的开展情况主要内容面临的挑战与思索2医生和病人都习惯根据说明书用药但世界卫生组织统计表明：1/3病人250万人/年19.2万人/年全球1/3的病人死于非合理用药，而非疾病本身我国每年至少有250万人，因药物不良反应入院我国每年因药物不良反应死亡人数达19.2万人无法预计的个体差异严重影响了用药的安全及效率临床用药治疗现状及痛点3决定药物作用的多种因素精准医学(PrecisionMedicine)6PrecisionMedicine结合多层次组学信息结构化电子病历基于个人基因组信息个体化诊疗指导精准医学的基本组成千人一药个体化精准用药基因检测精准医疗——个体化用药基因检测72023年，FDA面对药厂公布了《药物基因组学指南》，要求新药报批时必需或自愿提交药物基因组学数据。必需提交：遗传变异已被证明对某些药物产生关联反应。美国政府经过官方途径来支持和提倡个体化用药。FelixW.ClinicalClinicalLigandLigandAssaySocietyAssaySociety32ndInternationalMeeting.2023国外针对药物反应遗传差异的措施CPIC：临床药物基因组学联盟PharmGKB：药物基因组学知识库PGRN：遗传药理学研究网络药物代谢酶与药物作用靶点基因检测技术指南（试行）肿瘤个体化知料检测技术指南（试行）药物基因组学数据库个体化用药基因检测开展情况氯吡格雷华法林他汀类药叶酸硝酸甘油心血管疾病个体化用药基因检测药物基因检测的主要应用商品名：波利维（75mg）、泰嘉（25mg）应用：冠心病、急性冠状动脉综合症（ACS）、PCI手术后抗血小板治疗临床上问题：氯吡格雷抵抗发生不良心血管事件（心源性死亡、心肌梗死、支架血栓等）氯吡格雷慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升。CYP2C19基因型检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准。对于慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。一级黑框警告氯吡格雷在人体中的药代动力学心血管事件率

CYP2C19氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率

氯吡格雷的个体化用药JAMA,2023,November23/30里程碑式的研究TIMI-56trialVASP-PRI>50%对于心肌梗死和PCI术后患者CYP2C19*2杂合子：氯吡格雷加量3倍

（225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加。CYP2C19*2纯合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物。氯吡格雷的个体化用药2023版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页2011年ESC、ACC两大顶级心脏病学会更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。I类：获益远大于风险；IIa/b类：获益大于风险；III类：无获益或有害。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。氯吡格雷的个体化用药国家食品药品监督管理局（SFDA）于2012年更新了氯吡格雷说明书。其中【用法用量】项下增加了“遗传药理学：CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关：

CYP2C19慢代谢型在中国人的发生率大约在10～14%,明显高于白种人的2%。常规剂量氯吡格雷治疗下，部分CYP2C19慢代谢型患者可能存在抗血小板不充分。152012年中文版氯吡格雷说明书相应修订该指南中指出哪些人群需做检测？PCI手术后需要服用氯吡格雷者。氯吡格雷抗血小板治疗的中高危患者：如多血管病变的PCI、已经有支架内血栓史者、临床高风险原因者（ACS、糖尿病、慢性肾病）。根据检测成果进行治疗变化2011年临床药物基因组学实施指南（CPIC）华法林普遍用于心血管疾病的治疗，可预防血栓形成与发展，合用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。治疗血栓栓塞性静脉炎；降低肺栓塞的发病率和死亡率；降低外科大手术（风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等）的静脉血栓发生率；心肌梗塞的辅助用药。钢丝上舞蹈的抗凝药华法林的个体化用药INR：国际化原则比值用于监测华法林治疗效果。剂量不足-血栓华法林剂量合适剂量过量-出血治疗窗口窄（2<INR<3）；个体化差别明显；药物起效和失效慢，需要频繁调整药物剂量，并反复进行凝血酶原时间（PT）和INR测定！个体化差异大，剂量难把握McClainMR,etal,GenetMed.2023,10:89-98.自1954年起，FDA已经修改了20屡次华法林的药物标签FDA要求修改华法林药物标签2023年、2023年连续两次修改标签，强调基因信息对华法林合适剂量的影响。华法林药物标签多次修改抗凝治疗早期，INR平均值增高快，逐渐平稳基因型指导的剂量组INR波动小，过度抗凝（INR>4.0)的发生率显著较低(P<0.001）抗凝治疗早期，符合治疗范围的INR时间百分比增高明显（5-10天），逐渐平稳基因型指导的剂量组中INR=2.0-3.0时间百分比显著较大NEnglJMed.

2023，12;369(24):2294-303.在华法林治疗早期维持治疗INR范围和预防过分抗凝方面，基于药物基因组学的剂量优于临床原则剂量。EU-PACT

1研究多中心（英国，瑞典，5个中心），单盲随机对照平行试验

。455名房颤或静脉血栓患者随机分配。基因型指导剂量组（227），原则治疗组（228）1.选择患者类型新患者/老患者2.选择目前为止，华法林剂量服用次数3.点击确认网站地址栏输入网址合并用药胺碘酮他汀药物任何唑类华法林钠(Coumadin)药物阐明书给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林维持剂量范围。华法林的个体化用药叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸构成，也叫蝶酰谷氨酸，它是B族维生素的一种。叶酸叶酸虽然在人体内含量较低，但叶酸的功能与作用对人体却极为主要。因为叶酸是细胞分裂、制造遗传基因的RNA及DNA不可缺的物质，是能够影响遗传的原因之一，人们必须对其高度关注。叶酸的个体化用药新生儿孕妇神经管缺陷唇腭裂先天性心脏病唐氏综合症妊娠期高血压疾病早产、自发性流产高同型半胱氨酸/DNA甲基化程度低MTHFR突变风险携带叶酸代谢能力障碍MTHFR与叶酸的个体化用药23MTHFR677TT型基因引起高同型半胱氨酸血症致脑卒中高发柳叶刀杂志上的meta分析（Lancet378:584-94，2023）显示：在低叶酸摄入水平地域（亚洲），MTHFRC677T基因多态性对同型半胱氨酸水平的影响较大，677TT型与677CC型个体相比，同型半胱氨酸升高约3.12μmol/L，不小于高叶酸摄入水平地域(美洲，澳大利亚，新西兰）。国内外荟萃分析表白：MTHFRC677T基因TT型增长脑卒中风险26%-50%。同步，在亚洲，MTHFR677TT基因型与677CC基因型相比，与脑卒中具有强有关性，OR值为1.68。MTHFR与叶酸的个体化用药24围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南（2023），中国生育健康杂志指南推荐MTHFR677位点TT基因型可作为叶酸增补条件之一中国疾控妇幼保健中心于2007年先后三次向全国妇幼保健院发函强调实施叶酸代谢基因检测的重要性MTHFR与叶酸的个体化用药25霍勇北京大学第一医院心内科及心脏中心主任，教授，中华医学会心血管病学分会主任委员。霍勇教授在美国心脏病学会年会(ACC2023)上，首次正式对外公布CSPPT（中国脑卒中一级预防研究团队）研究成果。该研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、随机、对照研究。与单用降压药组相比，在降压治疗同步补充叶酸，降低首发脑卒中风险21%。在MTHFRCC或CT基因型受试者中，数据表白TT基因型患者可能需要更高剂量的叶酸去克服生物学上的叶酸水平不足（反应为TT基因型相对需要更大剂量的叶酸）。发生脑卒中风险最高和补充叶酸疗效最佳的人群是基线叶酸水平最低的患者。JAMA，March15,2023.ACC2015：霍勇教授公布CSPPT研究结果26在多种多样的降脂药物中，他汀类作为最主流的降脂药物，近60%以上患者均使用他汀类药物进行血脂控制他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的常用药物。但在某些高危和极高危患者中，虽然是使用他汀后LDL-C依然不能达标。但继续增长他汀剂量，又会造成肌痛、肝酶升高等副作用。这么的困局经常让医生无计可施，临床治疗陷入非常被动和尴尬的局面。最畅销的降脂药-他汀27他汀药物常见不良反应：肌病，肝酶异常，高血糖，记忆认知障碍0.5%

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2%的病例伴随转氨酶升高0.01%

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0.1%病例会发生相关肌病不同个体对他汀药物作用的敏感性不同ApoE（他汀有效性）SLCO1B1

(他汀安全性)他汀有效性和安全性个体化差异明显，基因差异是导致肌病的关键因素！他汀副作用与个体化用药纯合突变纯合野生NEnglJMed.2023Aug21;359(8):789-99.研究纳入85位确诊辛伐他汀所致肌病的患者和90例对照，进行全基因组关联研究，，发觉SLCO1B1c.521TC发生肌病风险是TT的4.5倍，SLCO1B1c.521CC是TT的16.9倍他汀的个体化用药2930主要风险原因附加风险原因最新风险原因2023AACE指南ApoEE4型作为心血管病风险标志写入AACE指南，对于合并糖尿病的患者该筛查尤为主要！ApoE与CVD风险相关-最常见的心脏类药物1-剂量因人而异不好掌控2-存在有一定副作用，不可滥用硝酸甘油是治疗心绞痛的经典药物，研究发觉硝酸甘油的舒血管作用是经过释放一氧化氮（NO）所介导。但临床上部分病人舌下含服硝酸甘油不能迅速有效地缓解心绞痛，使心肌严重缺血加重。近来发觉，ALDH2与硝酸甘油转化为NO亲密有关。有研究表白，ALDH2*1基因型的患者硝酸甘油治疗心绞痛的疗效明显优于ALDH2*2患者，且前者迅速起效率也明显高于后者。硝酸甘油的个体化用药31ALDH2*2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增长；ALDH2*2携带者在中国约占30-50%，比重大；提议患者在使用硝酸甘油迈进行ALDH2基因检测，*2携带者提议慎用或不用硝酸甘油，改用其他药物。复旦大学、瑞金医院，>2023例；YifengLi，etc.JClinInvest.2023Feb;116(2):506-11舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选措施，但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。硝酸甘油的个体化用药面临的挑战与思索加强教育培训高校基础理论课程与临床实践高校课程的更新学术讲座继续医学教育培训班临床讲座学术团队中华医学会医学遗传分会、中国遗传学会、中国药理学会药物基因组学专业委员会重视人员培训参加各省临检中心的上岗培训参加各类毕业后教育，提高人员技能挑战与思考加强规范性管理CFDA注册，卫计委准入加强质量认证体系建设临床基因扩增检验