妊娠期合理用药

2023/10/91

妊娠期和哺乳期妇女用药路桥南方妇产医院陈药师2妊娠期用药问题受到注重的原因化学合成药物的不断增长，有的药物在妊娠期的使用已发觉有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。据统计,孕妇妊娠期间90%至少服用过1种药,40%至少服用过10种药,平均每人用过8种药,而经医师开处方的用药仅占20%烟、酒、药瘾、放射等原因对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2023/10/9人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惊，再到理性认识的过程。60年代之前，人们普遍觉得胎盘是胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没有特殊的考虑。

如反应停事件、己烯雌酚事件。4经典事例（Ⅰ）Thalidomide反应停(沙利度胺)：瑞士诺华现用于控制瘤型麻风反应症镇定、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德《柳叶刀》德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例

2023/10/97经典事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已经有研究证明其无效性。60年代发觉曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在后来发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用。2023/10/970年代，恐慌Bendectin：抗组胺药多西拉敏+vitB61950～1960年被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。20世纪70年代被起诉有致畸性1982年后从市场上撤回今后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国FDA同意，以至于因妊娠严重恶心呕吐的住院率明显上升。实际上后来证明孕期应用Bendectin并不增长致畸率。80年代后，理性认识异维A酸，基于应用沙利度胺致畸的经历，医药界觉得合适标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用，这么可有效地预防胎儿暴露于致畸药物。人类畸形的原因（％）：Wilson（1972）综合分析了5次国际讨论会的资料遗传原因25血缘遗传

20

染色体及基因变异

5环境原因（母体内外环境、胚体微环境）10

物理原因：放射、机械性压迫和损伤

<1

生物原因：感染

2-3

（风疹、巨型细胞病毒，弓形体等）

药物及化学物质

4-5

其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良1-2多原因/不明65如先心病，神经管畸形，面裂等

药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。11药物对妊娠的影响2023/10/9“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有某些构造和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要体现为功能异常或出生后生存适应不良。药物12

妊娠期药代动力学特点

2023/10/913妊娠期药物的吸收胃酸分泌降低，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。弱酸性药物口服吸收延缓、降低；弱碱性药物吸收增多早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药血容量增长，皮肤、粘膜给药吸收增长2023/10/914血容量增长，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增长35％~50％

妊娠期药物的分布2023/10/9妊娠期白蛋白降低，内分泌激素分泌增长，蛋白结合部位被占据，游离型药物百分比增长，使孕妇药效增高。15妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢.2023/10/916妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量增长，肾小球滤过率增长约50％，主要从尿中排出的药物从肾排出的过程加紧。晚期和妊高症患者肾血流量降低，药物排泄减慢降低，轻易在体内蓄积。详细情况要综合分析，合理用药2023/10/917

药物在胎盘的转运2023/10/918药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右,药物经过VSM到达胎儿大大增长。2023/10/919胎盘转运药物的方式简朴扩散作用主动转运胞饮作用2023/10/920药物经过胎盘的影响原因药物的脂溶性脂溶性高进入。药物分子的大小分子量小易经过胎盘。药物的离解程度离子化程度低渗透快。与蛋白的结合力结合力与经过的药量成反比。胎盘血流量血流量大药物多2023/10/921胎儿的药代动力学特点药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄2023/10/922药物在胎儿体内的吸收胎盘转运

药物的主要吸收方式，脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。羊膜转运

药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物百分比增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2023/10/923胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高.胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。2023/10/9静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提升，故对母体直接迅速静脉注射药物时值得注意。胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物百分比较高，易于进入组织。24胎儿药物代谢肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。肝脏代谢

妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢

胎盘和肾上腺。2023/10/925胎儿药物的排泄妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。经过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。2023/10/926妊娠期合理用药问题

妊娠早期用药中期和晚期妊娠用药问题妊娠期用药原则2023/10/927妊娠早期用药受精和着床期:“全”或“无”在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的妇女在受精前15-30天停药，以确保安全精子的质量也是一种主要的决定原因，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。2023/10/9受孕3-12周:药物致畸最敏感时期器官形成期胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能造成某些系统和器官畸形。某些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。生长发育期：怀孕12周后至出生前许多药物可影响胎儿的器官功能如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症；四环素影响骨和牙的发育；氨基糖苷类可致第8对神经损害；某些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性强烈的前列腺素合成克制药（如吲哚美辛等）在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。妊娠中晚期用药30药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量药物暴露于胎儿确实切时间及长度母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态如母亲发烧或营养不良，可诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传构造对药物的敏感性同步受其他化学药物的影响相同作用相加或逆向作用减弱2023/10/931药物对胎儿危害的分类原则美国FDA于1979年，根据动物试验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2023/10/9有些药物有两个不同的危险度等级，一种是常用剂量的等级，另一种是超常剂量等级。这阐明药物的安全是建立在一种允许量的平台上的。32药物对胎儿危害的分类原则2023/10/9A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。A类等药物极少，维生素属于此类药物，如多种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。B类药物亦不诸多，全部的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B类药。甲硝唑对啮齿类动物能够致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证明在早期妊娠时应用并未增长胎儿的致畸率342023/10/9C：在动物的研究中证明对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无能够利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利不小于弊时予以。C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。如氧氟沙星对C类药物的使用要谨慎，假如有能够替代的药物则选用替代的药，不然在权衡利弊后，向患者或患者家眷阐明选用该药的理由。D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕

妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重

而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)

D类的药物在妊娠期尤其是在早期妊娠阶段尽可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇定催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类

阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长久大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D类药。X：动物或人的研究中证明可使胎儿异常，且该

药物应用，危险明显地不小于任何有益之处。

该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇能够使胎儿发育不良或发育畸形。所以，乙醇在FDA分类中饮酒量少属D类，量多即归入X类。另外，镇定药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物，抗肿瘤药氨基蝶呤也属X类药物。对动物试验致畸的

评估问题所用的药量均远高于治疗量。试验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。1、所产生的畸形不是普一般见的，而是比较少见的、奇特的2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形的时间应该吻合3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有联络的可能性很小，也就是说，胎儿的畸形不是由母体疾病引起的4、文件有一样的资料报告，也就是说，其他医院或地域也有发觉类似的病例5、动物试验证明药物与胎儿的畸形有关。1973年伊藤士提出拟定某个药物有致畸作用的原则药物致畸性的评估39药物致畸性的评估经临床实践证明有致畸作用的药物：表7-1（P101）乙醇ACEI2023/10/940妊娠期用药原则有明确诊疗和用药指征。权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的防止用大剂量。单药有效的防止联合用药。必须用药时防止使用新药和偏方，有疗效肯定的老药防止用尚难拟定对胎儿有无不良影响的新药。根据孕周大小虑用药，早孕期间防止使用C类、D类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。2023/10/941妊娠期常用药物抗感染药物强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药2023/10/942抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素族 Penicillins B头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素族 Erythromycin B (替代青霉素耐药)呋喃妥因

Nitrofurantoin B

（泌尿道）

2023/10/943链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可造成“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素从容和骨骼发育缓慢；呋喃妥因可能造成溶血；磺胺类药物致核黄疸。如下抗生素须引起足够注重2023/10/944应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增长新生儿核黄疸的机率。抗真菌药2023/10/945滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证明，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利不小于弊。抗寄生虫病药2023/10/946强心和抗心律失常药大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道；奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；2023/10/947抗高血压药长久服用降压药可增长胎儿药物接触量，而血压下降太快可造成胎盘灌注降低硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药心得安可引起胎儿宫内发育缓慢、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；2023/10/9硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；卡托普利可明显降低胎盘灌注量，造成胎儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶克制药必要时孕期可慎用。利尿药禁用49抗惊厥药常用的水合氯醛，未发觉不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面试验室及临床资料均证明，长久用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的克制作用；另一方面应用此药抗惊厥可取得明显疗效。2023/10/950平喘药氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长久应用。2023/10/951降血糖药胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰岛素为B类药，安全性大，不能经过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2023/10/952止吐药早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；D类药