q2-20110326审时度势因地制宜：从CDS最新指南看预混胰岛素的中国化应用

审时度势因地制宜

从2010版中国2型糖尿病治疗指南看预混胰岛素的中国化应用幻灯使用纲要内容主要分四个方面2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据——国情和病情国情：发病率高，并发症发生率高，死亡率高

病情：B细胞下降更明显，餐后比重大，胰岛素起始的糖化起点高因此更需胰岛素补充治疗，更注重餐后，需要全面补充胰岛素新版中国指南——与国际接轨（ADA指南从强调基础起始到不拘一格）新版中国指南胰岛素治疗策略修订的循证医学证据起始方案的探讨：循证依据:duirable研究数据库回顾性分析:美国数据库回顾观察性研究：动态血糖监测观察:优泌乐25干预对血糖谱的影响起始方法的摸索：循证依据:PARADIGM研究幻灯使用纲要小结:对于存在餐后血糖升高的患者，预混两针起始相较基础起始有更高的达标率预混2针起始解决绝大部分患者血糖问题，是主要推荐方案；预混1针起始可以控制部分患者血糖，根据个体情况，可以逐级加针，简单实现1针起始到3针强化的转化

内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据——国情和病情新版中国指南——与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据中国2型糖尿病防治指南2010版2010年，CDS修订中国2型糖尿病防治指南。为什么要制订中国版指南？从中国国情出发，符合中国糖尿病患者特点。为进一步统一和规范全国糖尿病防治工作，使全国各级医务工作者对糖尿病防治管理有法可依、有理可循。指南作为疾病预防和治疗的规范，是糖尿病一二级预防的保证。中国糖尿病防治现状令人忧虑。2007年，CDS颁布中国2型糖尿病防治指南。为什么要修订指南？指南作为疾病预防和治疗的规范，本身汇集大规模临床研究的结果，体现着循证医学的精髓，应是符合多数糖尿病患者的防治依据，其编写不但要体现全球最新最翔实的糖尿病研究和实践的进展。中国指南一定要结合中国的具体情况，符合中国的国情和疾病变迁特征。中国指南与时俱进的变迁反映了胰岛素治疗理念的不断更新和发展指南中的胰岛素治疗策略的修订2004版《中国糖尿病防治指南》

传统的、阶梯式胰岛素使用理念新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或α-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意第一步：非药物治疗第二步：口服药单药治疗第三步：口服药联合治疗第三步：口服药联合治疗血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药**和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素***第四步：胰岛素补充治疗第五步：胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂2004版《中国糖尿病防治指南》

传统的、阶梯式胰岛素使用理念以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*根据患者体重选择治疗方案超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍3个月血糖未达标加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标加用胰岛素正常体重患者饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标加用胰岛素2007版中国2型糖尿病防治指南治疗流程胰岛素使用时机大大提前胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素

基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂

噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预

如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗

或中国2型糖尿病治疗指南的流程图预混胰岛素起始治疗方案被正式推荐2007《指南》：

基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗

在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时＋基础胰岛素）2010《指南（讨论稿）》胰岛素治疗方案应该包括基础和餐时两部分胰岛素的补充2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果HbA1c仍大于7.0%，根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。多次皮下注射可以采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据——国情和病情新版中国指南——与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据中国糖尿病国情特点之一：

患病率屡创新高5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势调查年份糖尿病发病率%*仅行空腹血糖筛查中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查中华医学会糖尿病学分会网站/page.jsp?id=159.70%1.00%2.51%7.40%3.10%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%1980199419962000-2001*2007-2008中国糖尿病国情特点之二：

并发症发病率持续升高，而血糖控制率仍较低2006年调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702）PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45057.5102.5患者比例（%）血肌酐>177μmol/L2.97眼病接受光凝治疗2.055.281.696.11严重糖尿病眼病1998年2006年2.812.55.2111.88卒中*****P<0.01中国糖尿病国情特点之三：糖尿病死亡率逐年增加SobelBE,etal.Circ.2003;107:636-642.(CDC,PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌症死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率年自1979年年龄校正的死亡率改变(%)糖尿病防治已不是单纯的医学问题用于糖尿病的治疗费用占国家总医疗支出13%％：为与正常对照组相比的百分比Sen:胰岛素敏感性指数Ig30:胰岛素初期分泌功能指数5%8%100%23%12%DM1DM2DM3DM4100%61%42%33%31%SenIg30Homaβ150％100％50％0％－50％－100％－150％正常组

根据空腹血糖分组：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dL；DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dL；DM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL反映早相分泌的指标中国2型糖尿病特点之一：

中国2型糖尿病ß细胞功能比胰岛素敏感性下降更显著华夏胰岛素分泌特性调查:中华内分泌代谢杂志，2008，24（3）：256－260YangW,etal.NEnglJMed362:1090-1101March25,2010单纯空腹血糖升高单纯餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高男性女性中国2型糖尿病特点之二：

<20％新诊断的中国患者为单纯空腹血糖升高

中国2型糖尿病特点之三：

2型糖尿病患者起始胰岛素时机较晚起始治疗时总体平均HbA1c水平: 9.84%国家或地区9.810.19.411.310.19.810.110.210.310.19.4MeanHbA1c(%)FINE研究（2008）中国2型糖尿病患者病情特点与对策胰岛β细胞功能衰退更显著—更需要胰岛素替代多数患者表现为餐后高血糖—更需要餐时胰岛素治疗起始胰岛素治疗时机较晚—更需要全面控制血糖胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素生理分泌模式为基础+餐时双时相预混胰岛素可以同时满足基础+餐时需要Luzioetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A136胰岛素类似物预混glargine胰岛素类似物预混050100150200250300350400-149141924时间(h)血浆胰岛素(pM)胰岛素类似物预混甘精胰岛素PIAUC0-24h;p<0.01内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据——国情和病情新版中国指南——与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据AACE/ACE指南：2009版内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据——国情和病情新版中国指南——与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据起始胰岛素方案的选择医学证据的支持起始方案的探讨：循证依据数据库回顾性分析观察性研究起始方法的摸索：起始注射次数和剂量

DURAbilityofBasalVersusLisproMix75/25InsulinEfficacy

—DURABLE研究与甘精胰岛素比较：

优泌乐25组的HbA1C达标率更高C：研究终点HbA1C<7.0%的达标率比较†P<0.001†JOHNB.BUSE,DiabetesCare32:1007–1013,2009次要终点：每次随访时的HbA1c*P<0.050研究时间(周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120HbA1c(%)优泌乐25甘精胰岛素***Durable后续研究：预混起始方案，达标更持久2010年EASDposter主要终点：自达标测试起至达标维持失败时间中位时间(月)95%CIP值优泌乐25(n=470)16.8(14.0,19.7)0.040甘精胰岛素(n=418)14.4(13.4,16.8)低血糖发作次数/人/年总体低血糖

夜间低血糖

低血糖发作次数/人/年P=0.007n=2091例2型糖尿病患者DiabetesCare32:1007–1013,2009优泌乐25与甘精胰岛素低血糖比较：

安全性相似,夜间更安全P=0.009HbA1c的变化(%)***Glargine,BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0***基础胰岛素预混胰岛素*P0.01**P0.001RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28:260-265.HolmanRR,etalNEnglJMed.2007;357:1716-1730.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22:374-381.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26:2034-2044.Raskin1

Holman2

Malone3

Malone4‡预混胰岛素类似物组HbA1C下降更明显预混胰岛素类似物组HbA1C

7%达标率更高达标患者比例HbA1c

7%****Glargine,BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25010203040506070***基础胰岛素预混胰岛素*P0.01**P0.001Raskin1

Holman2

Malone3

Malone4‡RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28:260-265.HolmanRR,etalNEnglJMed.2007;357:1716-1730.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22:374-381.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26:2034-2044.循证医学证据的支持起始方案的探讨：循证依据数据库回顾性分析观察性研究起始方法的摸索

2型糖尿病患者起始胰岛素治疗方案疗效分析

美国大规模医学记录回顾研究

基础胰岛素vs预混胰岛素

DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023数据库回顾性分析研究设计18个月，回顾性研究，非随机，临床观察性队列研究数据来源：GEElectronicMedicalRecordDatabase(1998.1-2004.72.4millionsubjects，)8166位起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者

1998－2004年期间，在起始胰岛素治疗之前，至少12个月以上没有胰岛素使用记录甘精胰岛素(GLG)所有预混胰岛素方案(CMx)优泌乐25(LM25)优泌林70/30(HM70/30)N=3624N=4542N=895N=3647DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023研究结果评价主要观察目标:HbA1C的降低:基础与预混比较次要观察目标:HbA1C的降低:基础与预混人胰岛素及与预混胰岛素类似物比较分析了4个治疗人群的HbA1C数据:GLG -甘精胰岛素LM25 -优泌乐25(25%insulinlispro/75%ILPS)HM70/30

-人胰岛素30/70(30%humaninsulin/70%NPH)CMx -混合预混胰岛素(人胰岛素及类似物)DerivedfromSunetal.CurrMedResOpin2007;23:3017-3023观察时间平均HbA1c变化（相较基线）平均HbA1c变化的差异GLGCMxLM25HM70/30CMxvs.GLGLM25vs.GLGHM70/30vs.GLG3个月-0.74-0.77-0.85-0.76-0.0