抗生素2-头孢菌素

第一节β-内酰胺抗生素

（β-LactamAntibiotics）

一、基本结构及结构特点

二、β-内酰胺抗生素的作用机理

三、青霉素类

四、头孢菌素类

五、其他的β-内酰胺抗生素

六、β-内酰胺酶抑制剂

四、头孢菌素类

（一）头孢菌素的一般特征1、来源：头孢菌素（Cephalosporin）是由与青霉素近缘的真菌属的顶头孢菌产生的天然抗生素。有头孢菌素C、P、N三种，其中头孢菌素C的抗菌谱广，毒性小，由此发展了一类头孢菌素抗生素。2、头孢菌素C的结构：

D-α-氨基己二酸与7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA)所成的酰胺。

抗菌活性的基本母核：7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA），

34、优缺点

优点：

过敏性低，不易发生交叉过敏；对酸对酶都较青霉素稳定。

缺点：

抗菌效力低，口服不吸收。

交叉过敏性反应的产生：

青霉素G中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基；

头孢菌素中过敏原的抗原决定簇是7位侧链为主，而与母核以及3-位乙酰氧甲基关系不大。

（二）半合成头孢菌素的发展概况第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌（包括耐药金葡菌）作用强于第二、三代，对革兰氏阴性菌作用差，临床使用较多的是头孢噻吩、头孢唑啉（注射用），头孢氨苄（口服）。第二代头孢菌素对多数革兰氏阴性菌有明显的抗菌作用，强于第一代弱于第三代。对绿脓杆菌无效，对酶非常稳定。临床常用头孢孟多和头孢呋辛。第三代头孢菌素对革兰氏阴性菌作用强，对绿脓杆菌、肠杆菌属有较强的杀菌能力。临床常用头孢他啶，头孢哌酮，头孢曲松。第四代头孢菌素抗菌作用很强，7-位上又具甲氧亚胺基团，对酶的稳定性强。对绿脓杆菌的作用强于第三代。作用特点：对革兰氏阳性菌（包括耐药金葡菌）作用强于第二、三代，对革兰氏阴性菌作用差，对酶稳定性差临床使用较多的是头孢噻吩、头孢唑啉（注射用），头孢氨苄（口服）。第一代头孢菌素作用特点：

抗革兰氏阴性菌强于第一代，但抗革兰氏阳性菌比第一代低或接近。对酶非常稳定;肾毒性低。

头孢呋辛（cefuroxime)、头孢孟多(cefamandole)。

结构特点：

侧链具甲氧亚胺的结构，甲氧基靠近β-内酰胺环形成空间位阻，阻止了酶的进攻。

第二代头孢菌素第三代头孢菌素：作用特点：

广谱耐酶，抗革兰氏阴性菌强于第二代，但抗革兰氏阳性菌反而不如第一代。对绿脓杆菌、沙雷杆菌有效结构特点：

2-氨基噻唑同甲氧亚胺基结合作为7-位酰胺侧链，成了一类耐酶广谱的氨噻肟头孢菌素类抗生素。主要药物头孢曲松（ceftriaxone）、头孢哌酮（cefoperazone）

第四代头孢菌素：

作用特点：

3-位季铵阳离子增加了对细菌细胞膜的穿透作用，抗菌作用很强，7-位上又具甲氧亚胺基团，对酶的稳定性强。对绿脓杆菌的作用强于第三代。

结构特点：

3-位乙酰氧以季铵杂环取代，7-位酰胺侧链是氨噻唑肟结构，

（二）半合成头孢菌素的构效关系

Ⅰ、7-酰胺基部分，一般说，酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，可扩大抗菌谱，提高抗菌力

Ⅱ、7-α位的H

能影响对β-内酰胺酶的稳定性，以甲氧基取代，形成的甲氧头孢菌素对酶的稳定性很强；

Ⅲ、S

对抗菌效力有影响，

Ⅳ、3-位取代基可影响药物动力学的性质，也能提高抗菌效力。

第一代头孢菌素构效关系：

（1）7-位酰胺侧链引入亲脂性基团，噻吩、含氮杂环，同时在3-位上引入杂环，可增强抗菌活性，也可相应扩大抗菌谱；

（2）7-位酰胺侧链α-位引入亲水基团，

—SO3H、—NH2、—COOH，可增强抗菌活性，增强对酶的稳定性。

同时在3-位上连接—CH3、—Cl、和含氮杂环，不仅增强口服吸收，也可相应扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌有效。

如头孢氨苄。构效关系：

（3）头孢菌素的7-位酰胺侧链具顺式-甲氧亚胺基-2-氨基噻唑基团，

1）能提高对酶的稳定性

2）能增强穿透革兰氏阴性菌细菌外膜的脂多糖、磷脂外膜和脂蛋白层的能力，扩大抗菌谱。

构效关系：

（4）将侧链甲氧亚胺中甲氧基上的H用各种羧酸基团取代，得到了不同酰胺侧链的氨噻肟，可避免产生交叉过敏反应。如：

头孢克肟（Cefixime）

头孢他啶（Ceftazidine）

头孢噻腾（Ceftibuten）

头孢噻腾在所有的口服头孢菌素中，具有最强的抗革兰氏阴性菌的作用。构效关系：

（5）3位改造，主要改善药动学性质

1）3-位乙酰氧以硫代杂环取代，如第一代的头孢唑林，第二代的头孢孟多、可扩大抗菌谱，增强对酶的稳定性；

2）3-位乙酰氧甲基以甲基、Cl原子取代，可增强抗菌活性，增强口服吸收，如头孢氨苄、头孢羟氨苄，

3）3-位乙酰氧以酸性功能基的杂环取代，如头孢曲松，3-位连有具酚羟基的含氮杂环，因酚羟基能与蛋白质以氢键结合，可以形成血浆蛋白结合物，半衰期长，是同代药物头孢噻肟半衰期的4倍，成为第三代长效广谱头孢菌素。构效关系：

（6）2-位羧基不能改变，它是抗菌活性基团。

2-位羧基可以成酯，成酯后即为前药，脂溶性增强，口服易吸收，体内被酯酶水解后，才起到抗菌作用。因而作用时间延长，得到第三代酯类长效头孢菌素，如头孢特伦酯。

（7）甲氧头孢菌素具有高度的酶稳定性。(四)头孢菌素的合成

7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）为母核，在7-位或3-位上接上各种取代基。

7-ACA的获取：

（1）头孢菌素C裂解

1、亚硝酰氯法

2、硅酯法

（2）青霉素G扩环硅酯法

合成设计思路：

头孢菌素C的酰胺基能与PCl5作用，转化生成偕氯亚胺，进一步与醇作用生成偕亚胺醚，偕亚胺醚很容易水解，则侧链生成D-α-氨基己二酸去除。但PCl5也可使头孢菌素C分子中的羧基酰氯化，因此先将头孢菌素C分子中的二个羧基，用三甲基氯硅烷酯化进行保护，成为易除去的硅酯，（水解就可以去除，可与偕亚胺醚的水解同步进行），然后与正丁醇作用。

思考：6-APA的制取是否可以用这一方法呢？

3、青霉素扩环法

利用青霉素将其五元环扩为六元环，可得到3-位去乙酰氧，2-位羧基形成羧酸三氯乙酯的7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯），这样在7-位或3-位接上不同取代基就可获取各种头孢菌素。具体合成路线：

7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）

7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）

和7-ACA都是合成头孢菌素的重要中间体。

思考：

合成头孢氨苄应以哪种中间体做原料呢？

鉴别反应：β-内酰胺环共同具有的鉴别反应。

反应原理：碱性溶液中头孢氨苄中的β-内酰胺环开裂，碘氧化开环物（头孢噻嗪酸），形成碘离子而褪色。。该反应原理可用来测定头孢氨苄的含量。

如何测定：碘量法

头孢氨苄还具有α-氨基酸的性质，与茚三酮溶液呈颜色反应。

茚三酮反应：在0.1%茚三酮溶液浸过的干滤纸上，滴加试液，105℃加热5分钟，应显蓝紫色斑点。五、非典型的β-内酰胺抗生素

（一）碳青霉烯类（Carbapenems）1976年从链霉菌（StreptomycesCattlega）发酵液中分离得硫霉素（Thienamycin）。

结构：母核为碳霉烯。优点：

抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌如金葡菌、绿脓杆菌都有较强的作用，抗菌谱最广的β-内酰胺抗生素,对β-内酰胺酶有较强的抑制作用。

最低抑菌浓度MIC与最低杀菌浓度MB很接近.

缺点：

1）化学上为极不稳定的两性化合物。

2）体内也不稳定，被肾脱氢肽酶-1（DHP-1）催化降解（醇羟基转换为羰基，失去活性）西司他丁是肾脱氢肽酶-1（DHP-1酶）的抑制剂，可同服。

3）不能口服。构效关系：

1）4-位引入取代基形成空间位阻，增强对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）的稳定性，但抗菌活降低，

2）3-位引入亚胺基，化学稳定性及体内稳定性增强。

通过这些部位的改造，得到