《药物合成反应》第4章 缩合反应

第四章缩合反应CondensationReaction[目的要求]

1、熟悉缩合化反应的类型、掌握重要的人名反应及机理。2、了解它们在药物合成中的应用。课时安排

4学时缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应其中X或Y其中一个可以是氢，表示的是能使α-氢活化的吸电子基团，如-CHO，—COR，-COOR，—CN，-COOCOR，-COOH等。含活泼氢的化合物：第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应1.Aldol缩合（羟醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成

β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）一、α-羟烷基化无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH机理a：碱催化

例如：（H2SO4HClTsOH）机理b：酸催化1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

醛自身缩合的应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产对称酮的自身缩合*例：丙酮的自身缩合

用Soxhlet抽提器进行丙酮的自身缩合。不对称酮的自身缩合——反应主要发生在羰基α-位取代基较少的碳原子上

例：2）不含活泼α-H的醛与含活泼α-H的醛或酮的交叉缩合

a.

与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）通式：应用b.苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）b.芳醛与含有a-活性氢的醛、酮之间的缩合Claisen-Schimidt反应反应产物均为反式构型一个a-活性氢的反应，产品单一有两个a-活性氢的反应可得不同产物芳二醛的缩合3)含活泼α-H醛或酮的分子间交叉缩合a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）b.烯胺法：（想让哪位α-H活化就让它与反应）2.不饱和烃α-羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）如果用HCl作催化剂则生成3.芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）机理（关键：如何来制造一个碳负离子）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮

当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：4.Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。机理应用二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)作用与意义二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼希）碱三.α-氨烷基化反应（Mannich反应）机理影响因素:例:例抗疟疾药常洛林第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

芳烃的β-羟烷基化一、β-羟烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱二、β-羰烷基化反应不对称酮的Micheal加成Micheal反应的应用第三节

亚甲基化反应Witting试剂S和P与C结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

一.羰基烯化反应：（Witting反应）制备

RX：RBr

溶剂：Et2O苯DMFDMSO

碱：

NaNH2RONan-BuLi

Witting反应机理

影响因素：1、Wittig试剂的活性和稳定性1）碳上基团的影响*供电子基使活性增大，需无水条件。*吸电子基使活性降低，不需无水条件。2）磷上基团的影响供电基使磷上正电荷得以分散，减少d-pp共轭，活性增大。2、醛、酮的活性1）反应活性：醛>酮>酯2）利用羰基活性差异，选择性地进行Wittig反应3、反应条件应用：1、环外双键化合物的合成2、维生素A的合成二、羰基a-位亚甲基化1.活性亚甲基化合物的亚甲基化(Knoevenagel反应)①在胺(氨)或其羧酸盐催化下,活性亚甲基化合物,与醛酮缩合得a,b-不饱和化合物。②反应机理：有两种解释1）形成亚胺过渡态的机理(伯、仲胺催化)*