心力衰竭的发病机制及治疗进展

心力衰竭的发病机制及治疗进展

心力衰竭是指在充分静脉回流的情况下，由于心脏排出的血量过大或不足，无法满足身体的代谢需求，导致以循环障碍为主的综合征。心力衰竭多为慢性过程。因此,在其发展过程中,常常伴有钠水潴留、组织间液和血容量增多及静脉系统显著充血综合征,故又称充血性心力衰竭。中医学中无心力衰竭之名,但根据其表现可分属于中医所述的心悸、怔忡、水肿、喘症、痰症、癥瘕、心痹等范畴,心气虚、心阳虚、血脉淤滞、水饮内停、痰浊不化为心力衰竭的主要病因所在。大多数研究认为,心力衰竭属本虚标实、虚实夹杂之证,以心之气阳虚衰为本,血脉瘀滞、水饮内停、痰浊不化为标。在进行心力衰竭的相关研究中,选择合适的动物模型至关重要,本综述主要介绍用于心力衰竭研究的常用动物模型,主要包括五种常见疾病动物模型及四种结合中医理论的病症结合动物模型。1小鼠科技选用心力衰竭实验研究多选用犬、家兔、大鼠、豚鼠、猫等动物。大鼠体型较小,易操作,易获得,价格低,应用最多。小鼠体型太小,操作不便,一般不选用。猫循环系统发达,血管壁坚韧,对药物反应敏感,可耐受长时间麻醉,是较为理想的动物。犬血液循环系统发达,猪的心血管系统与人类相似,两者价格高,故不常选用。2中医证候分类人类疾病动物模型的设计,应按照相似性、重复性、可靠性、适用性和可控性、易行性和经济性的原则进行设计。按照中医证候分类,人类疾病模型可分为阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚、厥脱证动物模型等。目前中医药治疗心力衰竭的报道中所选用的心力衰竭动物模型主要有疾病动物模型和病症结合动物模型两种。2.1疾病动物模型2.1.1急性心力衰竭单次给药后临床疗效见表1:临床组织模型戊巴比妥钠属巴比妥类麻醉药,对左心室功能及心肌收缩性能均有抑制作用。大剂量的戊巴比妥钠可严重抑制心肌收缩功能,使心肌收缩力特别是左心室收缩性能减退,导致心力衰竭的产生。其所致心力衰竭为急性改变,主要表现为左心室收缩功能的异常,血流动力学方面异常。犬心力衰竭试验,静脉注射戊巴比妥钠(30mg/kg)。2~3min内缓慢注射30%戊巴比妥钠20~30mL,使平均动脉压下降到50~60mmHg。左心室最大压力上升及下降速度下降到基础水平的25%~30%。然后静脉滴注戊巴比妥钠4~6mg/min,以维持稳定心力衰竭状态(可持续几小时),静脉或胃肠给予所试药物,观察心率、血压、心电图;治疗量、中毒量、致死量、治疗宽度;血流动力学、心排血量、心指数、心排血指数、外周阻力、器官血流量。模型特点:多用于建立急性心力衰竭模型。此方法简便,重复性好,可作为药理学工具用于研究对心脏具有毒性的药物。适用于各类型心力衰竭的研究,以心肌病变为原发病的心力衰竭研究尤为合适,以及强心药物的研究。2.1.2阿霉素单次注射毒性模型阿霉素是一种高效蒽醌类抗肿瘤抗生素,具有心脏毒性,严重时可出现心力衰竭。阿霉素的心脏毒性表现在抑制谷胱甘肽过氧化物酶活性,破坏细胞膜的结构和功能,影响线粒体能量代谢,其剂量在体内积累最终导致心肌细胞变性坏死引起严重的心力衰竭。李玉玲等进行了阿霉素诱导大鼠心力衰竭模型不同实验方案的比较,方案如下:(1)采用雄性大鼠阿霉素(4mg/kg体质量)腹腔注射,1次/周,连续6周,累积总量24mg/kg体质量;(2)采用雄性大鼠阿霉素(2.5mg/kg体质量)腹腔注射,3次/周,连续2周,累积总量15mg/kg体质量,两种方案均于末次注射停药后2周,观察动脉收缩压、左心室收缩压、左心室舒张末压及左心室最大压力上升及下降速度,并作病理切片观察其组织学变化。结果显示第(1)方案给药平缓,毒性较小,死亡率低,病理学及血流动力学等指标符合心力衰竭症状,成功建立心力衰竭模型;第(2)方案给药急猛,毒性大,死亡率高,复制心力衰竭模型效果不明显。证明阿霉素给药剂量的不同,建立心力衰竭模型的结果也因此不同。模型特点:阿霉素多用于建立慢性心力衰竭模型。阿霉素性心肌病心力衰竭模型适合研究衰竭心脏心肌超微结构改变、神经内分泌异常及血流动力学变化。此法简便、易操作、重复性好,缺点是动物死亡率高,与人类心力衰竭有较大差异,目前暂无统一造模方法。阿霉素诱导心力衰竭主要原理是阿霉素累积效应,而不是药物浓度的高低,因此实验中最好采用低剂量、长时间的给药方案。2.1.3生物主导模型造模方法:取SD大鼠,随机分组,术前测量大鼠尾动脉压,按Fletcher(1981)法,腹腔注射乌拉坦(0.8g/kg)麻醉,仰卧位固定,舌下注射利多卡因(10mg/kg),用喉科插管术,接通人工呼吸机,常规消毒,并于第4肋及第5左肋间开胸,剪开心包膜,暴露心脏,迅速将心脏挤出用5-0号无创伤性丝线,置肺动脉圆锥和左心耳间,距主动脉根部约2mm,结扎左冠状动脉主干,然后将心脏复位,挤出胸腔内空气,迅速闭胸,恢复自主呼吸后关闭呼吸机。将造模动物分笼,常规饲养,在第1周、第2周、第3周,分别测量大鼠尾动脉血压、心率,如动脉收缩压有显著下降(即动脉收缩压<120mmHg,比手术前约下降9.8mmHg),即认为显著性心肌梗死,表示造模成功。模型特点:此法建立的是舒张性心力衰竭动物模型,造模方法相对简单,耗时长,开胸后动物容易死亡。常用于研究心力衰竭病理生理改变和药物干预的病理模型,特别适用于单次给药对心功能影响的研究。该法在3~5周即能形成稳定的心力衰竭,该模型亦能很好地模拟心肌梗死后心力衰竭的急性期和代偿期两个病理阶段,心力衰竭症状和神经内分泌激活方式与人类心力衰竭过程相似。2.1.4肾上腹主动脉缩窄法有效组大鼠心力衰竭模型王瑞芳等使用Wistar大鼠,分别采用肾上腹主动脉缩窄法和肾下腹主动脉缩窄法,术后4周大鼠,两种方法均出现心肌肥厚,缩窄12周后肾下腹主动脉缩窄组大鼠只是出现高血压和心室肥厚,未出现舒张性心力衰竭,而肾上腹主动脉缩窄组的大鼠成功出现了舒张性心力衰竭,说明肾上腹主动脉缩窄法复制大鼠心力衰竭模型更易获得成功。胡咏梅等发现腹主动脉缩窄制作心力衰竭模型与缩窄时间密切相关,缩窄4周大鼠处于高血压心室肥厚阶段,属于代偿性阶段,心力衰竭成功率仅为16.67%。缩窄8周可得到心力衰竭模型,心力衰竭成功率达73.68%。模型特点:腹主动脉缩窄法建立的是压力超负荷型心力衰竭模型,其机制是通过缩窄腹主动脉,使主动脉压力升高,心脏后负荷增加,心肌代偿性肥厚,心室容积增加,心脏扩大,后期心脏失代偿最终形成心力衰竭。该方法制作的是舒张性心力衰竭动物模型,适合研究压力超负荷时心肌肥厚的发生及向心肌衰竭转变过程中形态和代谢方面的改变,但腹主动脉缩窄模型一般耗时较长,有时不易产生心力衰竭。2.1.5犬安植快频率右心室起博弈模型Calderone等证明快速起搏可诱发心力衰竭。快速起搏致心力衰竭的机制尚未清晰,可能与以下因素有关:(1)心肌能量耗竭及能量利用减弱;(2)神经内分泌的改变;(3)心肌钙调节能力异常;(4)心室舒张充盈减少引起心肌缺血;(5)心室重构。1971年,Coleman等成功地建立了成年犬充血性心力衰竭模型,方法是采用280次/min的频率对犬左心室进行13~29d的心外膜快速起搏,检测发现犬的左心室舒张末压、平均动脉压、心脏收缩指数等都出现了显著性改变。但该方法对犬的损伤较大,有一定的死亡率。王邦宁等探索快速右心室起搏构建犬心力衰竭模型的方法。通过采用快频率起搏犬右心室3周,观察到犬出现呼吸困难、活动减少、体质量减轻等临床表现,心脏彩色超声心动图证实左心室射血分数显著降低。通过实验发现,成功建立模型的关键在于成功地给犬安植快频率右心室起搏器同时保证术后3周内以(230±10)次/min的快频率起搏,以及选择理想的手术切口及囊袋位置在模型复制过程中亦非常重要。模型特点:心室快速起搏法多用于体形较大的动物,方法简单,周期短,重复性好。心室快速起搏可引起心肌收缩功能下降以及心脏扩大,且心力衰竭的血流动力学与神经体液变化与人类心力衰竭相似,是一种较为理想的研究充血性心力衰竭的模型。上述各造模方法的比较如表1所示。2.2疾病综合征与动物模型的结合2.2.1心气虚症心力衰竭模型现代中医认为心气虚为慢性心力衰竭的基本病机之一,心气虚是慢性心力衰竭发病的始动因素,并贯穿于慢性心力衰竭发生发展的全过程。王振涛等通过结扎大鼠左冠状动脉造成急性心肌梗死,常规喂养,术后1周,模型大鼠呼吸频率和心率加快,饲料消耗减慢、体质量增加减慢,力竭性游泳时间缩短,心功能参数下降,成功制成心气虚症心力衰竭动物模型。此模型在心率、呼吸、力竭性游泳时间、心功能等方面的变化符合心肌梗死后左心室心力衰竭大鼠心气虚证的表现,基本上可定性定量地反映大鼠心气虚证。此法构建的模型较符合临床冠心病心力衰竭的病理过程和实际。2.2.2充血性心力衰竭模型“气为血之帅”,“血为气之母”,气血之间在生理和病理上存在着极为密切的关系。血液的循行,有赖于心气的推动,心气虚推动无力,血行迟缓,而形成血瘀,甚则阻塞于脉道结成瘀血。造模方法:Wistar雄性大鼠,动物适应性饲养1周,腹腔麻醉后,行左冠状动脉主干结扎。术后常规饲养1周。大鼠第2周开始减食喂养,饲料减1/2量,使其饥饿,同时每天让大鼠游泳1次至疲劳为止,4周后测左心室心功能。造模成功后常规饲养1个月,这一阶段经过减食、力竭式游泳,动物表现为疲乏无力,活动少,精神萎靡,多蜷缩,呼吸困难,活动后明显,口唇及舌质发黯,严重的呈瘀斑、瘀点状态,既有气虚证症状,又有血瘀证表现。最终建立慢性充血性心力衰竭气虚血瘀证复合模型。该模型适用于慢性充血性心力衰竭的病理、生理研究。张艳等通过结扎Wistar雄性大鼠冠状动脉主干复制心力衰竭模型,第2周开始,大鼠减1/2饲料喂养,力竭游泳1次/d,4周后观察动物状态。模型组大鼠出现倦怠,舌质黯、瘀斑,呼吸和心率加快等症状,射血分数明显下降,大鼠血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ和血栓素B2、大鼠纤溶酶原激活物抑制因子1均明显升高,病理切片显示大鼠心肌组织异常。研究者认为该方法构建的模型符合中医气虚血瘀症心力衰竭。曹雪滨等采用日本大耳白兔,按1mg/kg体质量经耳缘静脉滴注去甲肾上腺素,隔日1次,连续15次,造成兔气虚血瘀心力衰竭模型。观察动物一般情况,检测血流动力学、血液流变学、病理学改变。结果表明模型动物均有不同程度呼吸困难,毛色散乱,精神差,活动及进食减少,体质量减轻等气虚证候。开胸后9只动物心脏均明显扩大,变软,心肌颜色变暗,6只动物出现心包积液,具有中医血瘀水停的表现。全血黏度、血浆黏度升高反映出血液浓稠度增高,血小板聚集状态和血管收缩功能异常,认为该模型符合气虚血瘀心力衰竭临床特点。2.2.3虚模和实模的制备周文斌等采用SD大鼠,雌雄各半,首先采用腹主动脉缩窄法复制充血性心力衰竭模型:注射麻醉,于剑突下腹正中切口,分层打开腹腔,在肾动脉分支以上钝性游离腹主动脉,将8号注射器针头平行置于腹主动脉上,用4号手术丝线将腹主动脉和注射器一同结扎,使大鼠腹主动脉直径缩窄为0.8mm,然后缓慢将注射器撤出,关腹,分层缝合。术后给予青霉素预防感染,正常喂养1周后进行阳虚造模,将大鼠每天置于-2~-4℃冰柜中2h,持续4周,即可完成阳虚心力衰竭的模型复制。结果显示,模型组心肌细胞大片坏死,核固缩,细胞核溶解,可见心肌脂肪浸润,心肌纤维浊肿、颗粒变性断裂,间质不同程度出血,可见炎性细胞浸润,以T淋巴细胞为主。证明治疗阳虚型充血性心力衰竭温阳活血法作用优于行气活血法。2.2.4材料配比及结果过量服用寒凉药能损伤阳气,导致阳气虚衰,在服寒凉药的基础上,复制充血性心力衰竭模型,使病变由太阴转入少阴,出现阳虚水停证。龙新生等采用新西兰兔,用寒凉药石膏、知母以一定比例配伍,灌胃,连续7d,第8天结扎冠状动脉和缩窄升主动脉使心肌缺血,实验7~9d后,动物出现倦卧,活动减少,毛枯燥,嘴、耳部发绀,足部水肿,腹部皮肤与四肢温差大,左心室内压明显上升,其左心室内压最大上升速率明显增加。解剖后发现心肌明显肥厚,肝脏出现瘀斑,其中心脏质量、左心室质量、心脏质量/体质量指数、肝质量、肝质量/体质量指数较假手术组显著增高。此模型动物症状、心、肝、血流动力学等一系列变化与阳虚水停证心力衰竭症状一致。3中医证候研究心力衰竭疾病动物模型复制主要通过给予药物和施以手术来实现。目前中医药治疗心力衰竭的研究大多采用疾病动物模型,疾病动物模型复制简单、可操作性强、重复性好,但疾病动物模型主要反映的是心力衰竭的血流动力学和病理解剖方面的改变,不能很好地反映心力衰竭某些特定的中医证型,且与中医病因病机存在较大差异。心力衰竭属中医学喘证、痰饮、水肿、心悸、积聚等范畴,多为本虚标实证,本虚为气虚、阳虚,标