医学课件：Cushing综合征完整版

Cushing综合征库欣综合征（CushingSyndrome）：各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病（Cushing病，Cushingdisease）。

《内科学》第8版人民卫生出版社P703HarveyWilliamsCushingApril8,1869–October7,1939美国脑外科医生，现代神经外科学之父1912年，HarveyCushing报导了一例病例。女性，23岁。肥胖、多毛、月经不调。20年后，Harvey假定这种“多腺体综合征”是由原发性垂体异常导致肾上腺增生。病因分类依赖ACTH的Cushing综合征1.

Cushing病（70%）2.异位ACTH综合征（15%）1.肾上腺皮质腺瘤2.肾上腺皮质癌3.原发性色素性结节性肾上腺增生，

可伴Carney综合征不依赖ACTH的Cushing综合征假性CS酒精中毒抑郁肥胖WilliamsTextbookofEndocrinology,12thedition.Page501糖皮质激素导致海马区神经元坏死房水生成↑小梁网基质沉积↑，房水排出受阻调节肠道上皮离子转运外周血管淋巴细胞↓，免疫球蛋白↓，细胞因子↓皮肤：↓表皮细胞分裂及DNA合成，↓胶原形成肌肉：蛋白合成↓，肌肉萎缩抑制腺垂体激素合成及释放血管平滑肌对CA及血管紧张素II敏感性↑血管紧张素原合成↑远端肾单位吸Na排KGFR↑，远端肾小管Na重吸收↑糖异生↑外周胰岛素抵抗↑肝糖输出↑游离脂肪酸↑致糖尿病效应脂肪重新分布，内脏肥胖抑制成骨细胞，骨细胞凋亡，↓肠道吸收钙，↑肾脏排钙临床表现1.典型表现：向心性肥胖、满月脸、多毛、多血质、紫纹、肌无力、情绪改变、高血压、易感染、性功能障碍、类固醇性糖尿病。向心性肥胖、满月脸、多血质皮肤表现满月脸，水牛背临床表现2.重型：高血压、水肿、低血钾碱中毒3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著，全身情况较好，尿游离皮质醇↑。4.并发症：心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状、肺部感染等。患者年龄较大，易忽略Cushing综合征。1.诊断——有没有Cushing综合征？2.鉴别诊断——病因：垂体？外周？诊断血浆皮质醇的水平及昼夜节律24h尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验1.诊断——有没有Cushing综合征？诊断血皮质醇Cushing综合征患者皮质醇昼夜节律消失，大部分人9am皮质醇正常，而夜间皮质醇水平升高。12MN

CORT＞200nmol/L（＞7.5μg/dL）对疾病有提示意义。随机的清晨血CORT水平对于诊断意义不大。但由于皮质醇水平受很多因素影响，理论上建议住院患者入院24-48h后进行午夜皮质醇测定。WilliamsTextbookofEndocrinology,12thedition.Page50524h尿游离皮质醇（UFC）正常人＜220~330nmol/24h（80~120μg/24h）。应该连续搜集2次或3次样本。尿游离皮质醇用于筛查很有用，尽管有8%-15%的Cushing综合征患者此项检查正常水平。尿游离皮质醇水平中度升高，则还需其他检查来确诊Cushing综合征。小剂量地塞米松抑制试验

原理：正常人服用超生理剂量的糖皮质激素会抑制ACTH及皮质醇的分泌。

午夜1mg地米抑制法（1mg-DST）：12MN服用地米1mg，次日晨8:00抽血查ACTH、CORT。正常人次日8am-9am的血浆CORT＜140nmol/L（＜5μg/dL）。（1mg的假阳性率仅有12.5%，而假阴性率＜2%。午夜法的敏感性高，但特异性低）

48h小剂量地米抑制试验：

试验开始当天9am抽基础血CORT，地塞米松0.5mgQ6h，48小时后试验结束，再次抽血皮质醇，若＜50nmol/L（＜2μg/dL），结果判读为可以被抑制。（选择2μg/dL作为切点值，具有97%-100%的真阳性率，假阳性率＜1%）注：有些药物如苯妥英钠、利福平会使地塞米松的代谢清除率升高，导致假阳性。唾液皮质醇单次午夜唾液皮质醇＞2.0ng/mL（5.5nmol/L）具有100%敏感性，96%特异性。诊断有无CS判据：24hUFC大于正常范围1-mgDST后血CORT＞1.8ug/dL（＞50nmol/L）午夜唾液CORT＞145ng/dL（＞4nmol/L）血浆ACTH水平血K+、HCO3-大剂量地塞米松抑制试验美替拉酮试验CRH岩下窦静脉采血垂体、肾上腺CT/MRI扫描闪烁扫描术（放射性核素扫描？）肿瘤标志物1.诊断——有没有Cushing综合征？2.鉴别诊断——病因诊断血ACTH水平午夜ACTH＞5pmol/L（＞22pg/mL）提示ACTH依赖性的Cushing综合征。（Williams）血ACTH水平增高或仍处于正常范围提示为ACTH依赖型，如明显降低则为非ACTH依赖型。（内科学第8版P705）注：警惕ACTH分解造成检测结果偏低。在MAH患者，ACTH可以低或间断可检出，可能误诊为肾上腺腺瘤，造成不必要的肾上腺切除；相反，若自发肾上腺肿瘤，即使ACTH可以检出（垂体有问题），此时也应切除单侧肾上腺。血K+95%以上的异位ACTH综合征有低钾碱中毒；不到10%的Cushing病有低钾碱中毒；大剂量地塞米松抑制试验原理：在Cushing病，负反馈抑制ACTH分泌的调定点重设到比正常偏高的水平。因此小剂量地米不能抑制，而大剂量可以。方法：地米2mgQ6h，连服48h，在0h及48h时测定血皮质醇或尿游离皮质醇（或者两者都测），与基础值相比，抑制超过50%被认为是可以抑制。注：抑制效果与基础皮质醇分泌水平有关，通常基础皮质醇水平低者抑制程度更大。约90%的Cushing病患者大剂量地米可以抑制，而10%的异位ACTH综合征患者大剂量地米可抑制。50%由于无痛支气管类癌瘤导致的异位ACTH综合征可被大剂量抑制。然而，大的、侵袭性的垂体ACTH腺瘤导致的Cushing病，不能被大剂量抑制。岩下窦采血(IPSS)和选择性静脉插管IPSS是最有效的区分Cushing病和异位ACTH综合征的试验。原理和方法：垂体两侧的静脉血排入同侧岩下窦，双侧岩下窦同时导管插入和静脉采血可以区分ACTH的来源到底是垂体还是异位。静脉注射100μgCRH0min、2min、5min、15min时抽血查ACTH。结果判读：所有异位ACTH综合征，岩下窦/外周静脉ACTH＜1.4/1。而在Cushing病，该比值＞2.0。比值大于3.0作为诊断Cushing病，敏感度97%，特异度100%。IPSS岩下窦采血垂体、肾上腺CT/MRI任何影像学检查都应该配合生化检查来分析结果。一旦生化检查提示Cushing病，应立即行垂体MRI（敏感性70%，特异性87%）。除非生化检查提示原发肾上腺来源（即极低ACTH水平），否则不应该行肾上腺影像学检查。胸部、腹部、盆腔的薄层（0.5cm）扫描对于发现小的异位ACTH肿瘤是必要的。治疗原则库欣综合征，病因经生化确认治疗并发症ACTH依赖性CS非ACTH依赖性CS怀疑EAS，影像：未见肿瘤怀疑CD，根据IPSS或肿块＞6mm怀疑EAS，影像：提示肿瘤肿瘤切除无法切除缓解监测复查手术失败、未手术或复发控制高皮质醇血症；如果是CD，考虑：二次TSS；针对垂体的药物治疗；放疗和类固醇合成抑制剂。针对所有病因，考虑：类固醇合成抑制剂；糖皮质激素受体拮抗剂；双侧肾上腺切除术单侧或双侧肾上腺切除术肾上腺影像缓解若可行，治疗转移性病变再次进行定位研究注：EAS隐匿或转移性异位ACTH分泌

TSS经蝶骨选择性腺瘤切除术

IPSS岩下窦静脉采血药物优点缺点剂量类固醇激素合成抑制剂酮康唑快速起效胃肠道反应、肝脏坏死；男性性腺功能减退；酸性环境中药物活性高400–1600mg/d;every6–8h

dosing甲吡酮快速起效胃肠道反应；多毛症；低钾血症；高血压500mg/dto6g/d;every6–8hdosing米托坦抗肾上腺素-批准用于肾脏肿瘤的治疗起效慢，亲脂性、半衰期长，致畸性；胃肠道反应；中枢神经系统症状；男子女性型乳房；低白细胞和T4；肝功能受损；皮质甾类结合球蛋白升高；QT间期延长Startingdose,250mg;500mg/dto8g/d依托咪酯静脉注射，快速起效须在ICU中监测Bolusandtitrate帕西瑞肽（抑制肿瘤释放ACTH）乏力、胃肠道反应、头晕；UFC低于正常上限2倍时疗效好；皮下注射；恶心腹泻；胆结石；高血糖；一过性肝功能受损；QT间期延长1–7mg/wk600–900ugtwicedaily米非司酮（皮质醇受体阻断剂）流产，乏力，恶心，呕吐，关节痛，头痛，高血压，低血钾，水肿，子宫内膜增厚300–1200mg/d预后在现代医疗环境下，即使是“治愈”的患者，心血管事件危险因素也会在治疗后存在很多年。高血压和糖尿病可以改善，但是不一定能彻底根治。骨量减少，脊椎骨折、骨坏死不可逆转；内脏肥胖和肌痛可以逆转。病例1患者，女，48岁。因“发现血糖升高7年余，双下肢浮肿4月余”入院。诊断为2型糖尿病，以控制饮食及锻炼，未服药治疗，监测HbA1c

在5.0%-6.0%左右。近4月来出现双下肢凹陷性水肿，偶有颜面浮肿，伴乏力、怕冷。在梨园医院查甲状腺功能示甲减，给予补充甲状腺素、利尿治疗，患者双下肢浮肿稍减轻。出院后患者仍有双下肢浮肿，遂来我院，以“糖尿病”收入我科。既往：高血压7年余，血压最高达170/110mmHg，曾口服依那普利、安内真治疗，患者出现下肢水肿后换为依那普利、络活喜治疗，目前血压控制在150/90mmHg左右。体检：眼睑轻度浮肿。双下肢膝关节以下凹陷性水肿，以踝关节片明显。心肺腹（-）。ACTH(pmol/L)8amCORTug/L4pmCORTug/L12MNCORTug/L基础值27.47313.20205.90169.20小剂量地米后18.64293.70249.0159.40大剂量地米后7.4151.1742.32172.902012.01.18肾上腺CT直接增强：双侧肾上腺增粗，考虑肾上腺增生。2012.01.19垂体MRI直接增强：垂体高度约5mm，垂体右侧可见一小圆形低信号影，增强扫描未见明显强化。垂体瘤可能。岩下窦采血第一次抽血（0min）第二次抽血（5min）左岩下窦静脉ACTH12.9111.97右岩下窦静脉ACTH38.9836.80股静脉（外周）ACTH15.7515.85下腔静脉ACTH15.40-上腔静脉ACTH17.99-奇静脉ACTH16.6