鼻咽癌调强放疗计划的研究进展

鼻咽癌调强放疗计划的研究进展

根据传统的放射治疗治疗效果大报告，5年区的投入率约为81.7%85%，5年总生存率为59%75%，但放疗引起的副反应发生率相对较高[1.4]。调强放疗是目前鼻咽癌放射治疗的发展趋势,能在降低放疗并发症发生率的同时,提高局控率和生存率。美国最早报道4年局控率为98%,生存率为88%,而3级以上主要晚期并发症累计发生率为11.9%。我国中山大学肿瘤防治中心最近报道3年局部和区域控制率为93.2%,生存率为85.1%。然而,各影像模式下鼻咽癌原发灶的范围并不相同;颈部淋巴结区的影像边界描绘也有多种模式可供选择;国际国内各主要肿瘤治疗中心的鼻咽癌调强放疗计划规范在靶区的定义和剂量分配及分割方案上存在一定的差异;以下就此进行分析和总结。1ct和mri复合gtv的临床应用对于鼻咽癌原发肿瘤范围的显示,除了对颅底骨质破坏的判断外,MRI较CT有明显的优势,表现在能较清晰的展示咽旁间隙受侵范围,以及沿颅底孔隙延伸至海绵窦及脑组织范围的判断。然而,MRI的影像空间定位性欠精确、易受外来物影响而产生伪影、扫描时间长和较难附体位固定装置获取影像及不能提供对组织密度不均整性校正所需电子密度的相关信息,使得其不能单独作为调强放疗的影像载体。CT和MRI的影像融合是一个较理想的解决办法,使得肿瘤医师间靶区范围的勾画更趋一致,准确性更高。Emami等研究MRI对鼻咽癌GTV勾画的影响显示,根据MRI描绘的GTV比CT的GTV大74%,单凭CT或MRI来勾画原发灶靶区都会导致部分低估靶体积范围,认为采用CT和MRI复合GTV作为治疗靶区是一个明智的选择。Nishioka等的研究报道,MRI发现的颅底骨受侵的比率明显比CT高,在CT显示无颅底骨破坏或临床颅神经征阴性的病例中,MRI发现颅底骨破坏的发生率为38%,强调CT和MRI在发现颅底骨破坏的互补性。至今为止,最早也是最好疗效报道的一组实施了调强放疗的鼻咽癌患者都同时进行鼻咽MRI和CT扫描,且绝大部分都是在影像融合下勾画GTV,精准的靶区描绘为确保疗效奠定了坚实的基础。正电子发射断层扫描(PET)技术在放射治疗计划中的运用,在一定程度上改变了传统的以解剖图像来定义靶区范围的概念,为靶区的确定提供了更多有价值的活体生物信息,尤其是2000年PET/CT一体机的出现和发展,免除了多次扫描的不便利,减少了图像登计和配准的误差,使得生物功能靶区和解剖结构靶区能有机的结合和直观展示,使其更便捷的用于临床放疗计划中靶区的勾画。Nishioka等研究PET对鼻咽癌放疗计划的影响,其结果显示90%的MRI和CT所示体积与PET相一致,在19例患者中仅有2例照射野作了修改,他们观察到PET对肿瘤的空间延伸能提供更多有价值的信息。Chao等对头颈肿瘤PET乏氧显像的研究显示,PET浓聚区对引导放疗高剂量区的范围有特别重要意义。CT通常较难区分咽后肿大淋巴结和鼻咽原发肿瘤,咽后淋巴结区在CT层面范围的定义为:上至颅底,下达舌骨顶端,前为咽粘膜下筋膜,后为椎前肌前缘,外为颈内动脉内侧缘的一个蝴蝶形区域。AJCC6th分期系统及92分期系统均未明确咽后区转移淋巴结在临床分期中的地位及归属。唐玲珑等的研究报告鼻咽癌咽后淋巴结转移发生率为51.5%(386/749),并根据其对放疗预后预测的判断价值,建议归属T2。从鼻咽癌原发灶治疗角度而言,咽后淋巴结起源于淋巴结组织结构,但其发生的部位又位于鼻咽原发灶区域,故放射治疗靶区划分时通常将其归入原发灶靶区并给予同一水平剂量。2颈淋巴结区的robc城不管是否有淋巴结转移,鼻咽癌双侧颈淋巴结区Ⅰb-v都是照射靶区。颈部淋巴结比较权威性的分类是美国耳鼻喉科协会头颈肿瘤外科专业委员会(CommitteeforHeadandNeckSurgeryandOncologyoftheAmericanAcademyforOntolaryngology-HeadandNeckSurgery)推荐的Robbins分类。该分类根据颈淋巴结清扫术时所见的主要血管、肌肉、神经、骨和软骨等解剖标志,将颈淋巴结分成6个区(包括8组淋巴结),由于常规颈淋巴清扫术不能达到咽后淋巴结区,所以咽后淋巴结未被包括在此分类中。如何将手术直视下的颈淋巴结分区转换成CT层面可描绘的影像边界一直是困扰头颈恶性肿瘤调强放射治疗颈淋巴结区描绘的关键因素。较有影响的颈淋巴结区描绘模式有1999年荷兰Rotterdam的简化描绘模式(Simplifieddelineation)和2000年比利时的Brussel描绘以及2003年7月由比利时StLucUniversityHospital的VincentGregoire倡导的集欧美头颈放疗专家讨论达成一致的描绘模式(DAHANCA,EORTC,GORTEC,NCIC,RTOGconsensusguidelines)(表1)。该共同描绘模式缩小了各肿瘤中心在颈淋巴结靶区描绘时的差异,目前被广泛推崇使用,但按照该模式描绘的颈淋巴结靶区而实施调强放疗的颈淋巴结的局部控制率和复发率仍有待进一步观察和分析。3ctv的定义表2例举了目前鼻咽癌调强放射治疗最具代表性的系列世界各肿瘤中心对靶区的定义和处方剂量及分割方案。对于鼻咽癌,GTV的定义比较明确和统一,包括鼻咽原发肿瘤区和颈部肿大淋巴结。颈部肿大淋巴结的CT判断标准也倾向于达成一致意见,即1)短径≥1cm;2)<1cm的淋巴结,但中心出现密度不均或环形坏死表现;3)同一区域内3个或以上的淋巴结呈簇状聚集且最小径≥8mm;4)淋巴结包膜外侵犯(征象包括淋巴结边缘不规则强化,周围脂肪间隙部分或全部消失,淋巴结相互融合)。GTV的实际处方剂量基本上都超过70Gy,且单次分割剂量都大于常规分割,所以,等效生物剂量接近80Gy,甚至高于80Gy。ICRU50号报告中明确定义CTV为包含有潜在亚临床病变的临床靶体积。影像检查不能明示其具体范围,通常是根据不同部位肿瘤的各自生物学特点,在GTV外经验性的外扩一定边径来确定。对于鼻咽癌的调强放射治疗,不同的肿瘤中心对CTV有不同的定义和剂量处方计划。除MSKCC和中山大学肿瘤防治中心的计划规范外,其余肿瘤中心都明确指出CTV必须包括整个鼻咽腔、咽后淋巴结区、斜坡、颅底骨质结构、翼腭窝、咽旁间隙、部分蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3,且处方剂量都在60~70Gy。中山大学肿瘤防治中心的计划规范中将鼻咽肿瘤和周边高危结构按特定范围分别定义为CTV1和CTV2,CTV2实际范围也应已包括了鼻咽周边高危区,但处方剂量为54Gy/30fx,因此在CTV2和CTV1之间的某些区域的剂量较其他肿瘤治疗中心的计划剂量低。MSKCC定义的PTVm并未包全鼻咽周边高危结构,且处方剂量为54Gy/30fx,也较其他肿瘤中心计划剂量低。尽管如此,MSKCC对74例鼻咽癌治疗疗效报道为,3年原发灶控制率91%;区域控制率93%;总生存率83%;但其中69例(92%)接受同期化疗,很可能化疗对局部和区域控制率的提高是一个贡献因素。中山大学肿瘤防治中心对122例鼻咽癌单纯调强放疗也取得了3年类似的疗效(局部和区域控制率93.2%;总生存率85.1%)。UCSF等报道的67例鼻咽癌患者中,尽管Ⅲ﹢Ⅳ期占75%,中位随访31个月,只有1例鼻咽原发灶和1例颈淋巴结复发,达到4年局部和区域控制率98%及总生存率88%的疗效。结合这些随访结果,由此认为鼻咽癌调强计划中CTV应包括整个鼻咽腔、咽后淋巴结区、斜坡、颅底骨质结构、翼腭窝、咽旁间隙、部分蝶窦、鼻腔和上颌窦后1/3,且处方剂量宜≥60Gy。另一个重要的分歧点是上中颈部淋巴结区的处方剂量,香港QueenMarry医院予鼻咽癌颈部双侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、ⅤA颈淋巴结区70Gy/35fx处方剂量。香港PrinceofWales医院和中国医学科学院肿瘤医院的处方剂量为60~66Gy/33fx,而UCSF、RTOG0225、MSKCC和中山大学肿瘤防治中心的处方剂量则为50.4~54Gy/30~33fx。上颈部是鼻咽癌颈部淋巴结转移最常出现的部位,约80%的鼻咽癌患者伴有上颈部淋巴结转移,即使是影像学上未发现肿大淋巴结,许多研究者仍将其定义为高危险区而处以高于预防区的放射剂量。但Ⅰb和Ⅱ区的解剖边界又与颌下腺和腮腺深叶及口腔粘膜紧密相邻,过高的照射剂量势必使调强计划难以达到保存这些重要器官的大部分功能,从而降低主要并发症的目的。香港QueenMarry医院报道3级粘膜炎78%及3级皮肤反应46%,可能与其设置的过大靶区范围给予过高处方剂量有关。Eisbruch等的临床研究表明腮腺受照剂量对腮腺功能的影响有一个阈值效应,当腮腺受照平均剂量<26Gy时,有望保存大部分腮腺功能。系列头颈恶性肿瘤调强计划的研究揭示予上颈部高危淋巴结区60Gy剂量的照射既能达到保腮放疗的目的,又能实现较理想的区域控制率,另外,过多的包括颈淋巴结区照射范围和过高剂量的照射还会导致颈部主要功能肌肉萎缩和皮下组织纤维化等远期并发症发生率的升高,而这些结果需要更长时间随访和更大样本的结果来印证。所以,在目前阶段,折中的照射范围和剂量是一个合理的选择。4鼻国内毒副反应鼻咽癌调强放疗取得了较传统放疗更好的疗效,且提高了患者的生存质量,是今后鼻咽癌放疗发展的方向。世界各肿瘤中心鼻咽癌调强放疗计划中,GTV的定义基本趋于一致,为鼻咽原发肿瘤和颈部转移淋巴结,处方剂量≥70Gy,等效生物剂量接近甚至高于80Gy