副鼻窦神经内分泌癌的病理诊断

副鼻窦神经内分泌癌的病理诊断

在19世纪的癌症文献中，小细胞内囊卵巢癌（snec）被提及。1965年，骨葬后，snec仅报告了一名副鼻前庭snec。由于病例罕见,病理组织学诊断较复杂,理解SNEC的病理机制仍较困难。本文将综述国内外文献探讨副鼻窦SNEC的发病机理、临床特点、鉴别诊断、治疗及预后。1细胞系的表达、免疫组化及耐药机制关于副鼻窦SNEC的组织发生至今尚未完全清楚。早在1972年便有文献报道,鼻腔与副鼻窦SNEC与腔内副涎腺的存在有关。而神经内分泌颗粒的存在及肿瘤细胞的嗜银特性提示其神经内分泌分化特征,头颈部SNEC已经划归为APUD(amineprecursioruptakeanddecar-boxylation)肿瘤系列。这种组织发生观念适用于所有细胞化学及功能相同的神经内分泌细胞及肿瘤。APUD细胞及肿瘤共同特征是指神经内分泌细胞。APUD细胞通常包含致密核颗粒,分泌生物胺、神经元特异性烯醇酶及其它特异蛋白。APUD肿瘤常分泌异位激素。但是头颈部神经内分泌癌很少出现相应临床症状,即副肿瘤综合征,这与肺及胰腺等部位明显不同。当然,异位激素的检测有助于诊断及判断预后。也有报道认为鼻腔及副鼻窦神经内分泌癌能够产生血清粘蛋白,头颈部SNEC(除外皮肤Merkel细胞癌)均与腺体有关,这些腺状上皮为外分泌腺,肿瘤即来源于这种腺上皮。但是这种联系在组织病理学及文献中并未得到普遍认同。Noguchi等将切除肿瘤组织异种移植至裸鼠,建成裸鼠SNEC移植细胞系,利用组织病理学及免疫组化法检测血清中神经元特异性烯醇酶(NSE)、胃泌素释放肽前体(pro-GRP),结果证明血清中NSE、pro-GRP对于肺外SNEC是有效的肿瘤标记物。Noguchi等为了理解其生物学特征,阐明其组织发生机制,从上颌窦SNEC组织中提取建立了一种新的SNEC细胞系,并通过给予双丁酰环化腺苷酸db-cAMP研究其神经分化特性、神经内分泌特征,结果发现细胞系在单层培养皿上呈球形或梭形,NSE、神经细胞粘着分子(N-CAM)、CD56、GRP阳性。培养皿中也有NSE表达,并可探测到胞浆中超微结构致密核神经内分泌颗粒。db-cAMP诱导出神经细胞发育、延伸过程,形成一种网状排列。揭示了其强烈的免疫反应性,出现高分子量的神经微丝,溶胞产物中出现时间依从性的微管-2,表明细胞系具有分化成神经细胞的潜能,从而验证了肺外SNEC可能来源于多能干细胞的假说。2病理特点2.1部发挥及破坏的临床表现副鼻窦SNEC极为罕见,国内鲜有报道,国际报道也不足50例。中位发病年龄为53岁,无性别差异,关于此病是否与吸烟或职业相关的文献也未见报道。以局部复发及破坏为特征,可有转移。临床症状包括局部占位症状,如鼻腔症状(鼻塞感,流脓涕,鼻衄等),眼部症状(突眼,泪溢,复视,视力减退消失等),局部浸润症状,如嗅觉减退消失、面部麻木肿胀,颅底破坏症状群如头痛及颅神经浸润症状等;颈部淋巴结转移;远处转移引起的局部疼痛及功能障碍;以及神经内分泌症状群。后两者较为少见,但也是预后不良的重要因素。由于部位隐蔽,出现症状时常为局部晚期,因此重视最初症状,深入检查,是争取早期发现肿瘤的重要环节之一。2.2神经20d细胞神经内皮癌肉眼示肿块灰白、质脆、易出血。光镜下HE染色示肿瘤细胞呈条索状、巢状及小梁状改变,伴有广泛的出血和坏死,细胞形态小,胞浆少,核大,圆形或椭圆形,强嗜碱性,核仁缺乏或不明显,染色质深染程度及分布呈多形性改变,核分裂象较多见。肿瘤的浸润性主要表现在淋巴-血管区域及神经周围的浸润。但是,HE染色不足以诊断小细胞神经内分泌癌,嗜银及亲银染色在80%案例中为阳性改变;免疫组化方法对SNEC虽无特异性,但仍可采用NSE、嗜铬粒素A(CgA)、突触蛋白(SYN)、Leu7(HNK-1)、血清素、组织角质蛋白多肽(CK)等神经内分泌标记物来帮助辨认肿瘤组织内神经内分泌细胞。一般主张用至少2种以上染色结果结合分析的方法,如为阳性可确定诊断。电镜显示胞浆中含有50-200nm大小的神经内分泌颗粒,这是神经内分泌肿瘤的共性。神经内分泌癌分类较为困难,WHO认为类癌是分化好的神经内分泌癌,非典型类癌为分化一般的神经内分泌癌,而小细胞癌为分化差的神经内分泌癌。3dsec的鉴别副鼻窦肿瘤的共性包括不同程度的头痛、视觉障碍及鼻腔堵塞感。就临床症状而言早期多易误诊为鼻窦炎或眼科疾病,以及牙科疾病。Georgiou等报道一例上颌窦小细胞神经内分泌癌,患者以面部肿胀感就诊,初诊为牙科疾病,拔除左侧前磨牙及磨牙后症状未见明显缓解,随后出现复视、鼻衄、左侧三叉神经眼支、上颌支感觉异常,经CT及活检病理诊为上颌窦SNEC。SNEC组织学鉴别诊断应注意与低分化鳞癌,黑色素瘤和嗅神经母细胞瘤等鉴别,黑色素瘤在电镜下表现为胞浆中含有黑色素小体,而嗅神经母细胞瘤瘤细胞呈卵圆形或小圆形,瘤细胞排列呈片状、条索状或梁索状,瘤细胞胞浆极少,核圆形或卵圆形,易可见菊形团样结构,而且免疫组化对NSE、CgA、Cyn及Keratin也呈阳性改变,故与SNEC鉴别十分困难,但前者具有瘤组织呈小叶结构及血管性间质,瘤组织内见核间细纤维,电镜下瘤细胞见有支柱细胞,而后者缺乏这些改变。此外,还应与鼻腔神经胶质瘤鉴别:前者可见均一的圆形有核细胞,带有数目不同的树枝状突起,内含大量致密颗粒,大小约150~350nm。树枝状突起包含纵向分布的神经微管,偶见突触接头处,多见支持细胞,塞托利细胞。SNECs细胞则多是紧密排列分布的圆形细胞,胞浆稀少,缺乏原始神经母细胞的特征。这些肿瘤细胞多呈上皮样细胞,CK、NSE等免疫组化也是阳性,进一步证实了其神经上皮细胞的特性。二者最大的区别在于后者缺乏支持细胞(塞托利细胞)。光镜下二者极为相似,因此,免疫组化及电镜在二者鉴别诊断中至关重要。4治疗前评估及疗效副鼻窦SNEC治疗方案并不统一。文献报道有单独化学治疗、单独手术治疗、单独放疗、术后放疗、术后化疗、化疗联合放疗,以及三者联合治疗。80年代推崇术后放疗,今天也越来越接受这种治疗模式,90年代末化疗联合放疗(部分同时接受手术)取得了令人满意的疗效,患者生存期达到45个月。化疗通常给予顺铂、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、足叶乙甙、阿霉素、及甲氨喋呤等。2003年11月法国第35届头颈部肿瘤学会提供了一个治疗方案:先予CE方案化疗2周期(卡铂33mg/m2/j,足叶乙甙100mg/m2/jd1-3),间隔15天,根据影像学表现评估疗效(与治疗前比较肿块的大小),反应大于50%或小于50%但无法切除肿块则放疗68Gy,然后根据影像学评价疗效;化疗反应小于50%且可以切除肿块则切除肿块及肿大淋巴结,并予放疗68Gy,最后均继续予CE方案巩固疗效。Bhattacharyya等联合化疗、质子治疗成功治疗鼻腔神经胶质瘤及SNEC,即组织学及影象学诊断后给予2个周期CE化疗,对化疗敏感者给予联合质子、光子治疗,放疗剂量为68Gy,化疗不敏感者给予手术治疗并术后放疗。随访20.5个月,结果8例明显的化疗敏感性,肿块消退明显,未行手术切除,一例给予手术治疗及术后放疗。随访结束未见复发(中位无病生存10.4个月),并发症少见,通常为短暂发作。此方案治疗已显示出初步成功,并发症发生率可以接受,死亡率较颅面部切除术及常规放疗低。国内黄波等联合化疗(顺铂20mg/d、5-氟脲嘧啶0.5g/d,静脉滴注,各用5d)、手术治疗(鼻侧切开鼻腔肿瘤切除及冠状切口双额开颅肿瘤切除+前颅底重建术)、术后放疗(行直线加速器两侧耳前野放疗,总量54Gy,前组筛窦从鼻前野给量,电子线照射40Gy)治疗1例上颌窦筛窦小细胞癌侵犯颅底及大脑额叶患者,随访后3、6、9个月及1.5年复查均无复发。Kin等报道一例66岁副鼻窦SNEC,弥漫性浸润眼眶、左侧大脑半球,脑水肿明显。神经影象学表现示:左侧副鼻窦肿物明显侵入颅内至额骨。通过多组合作根治性切除肿物及眶内容物,并使用肌皮瓣重建前颅底骨,术后病理为“副鼻窦未分化神经内分泌癌