第8章-组合化学课件

第8章组合化学与多样性导向合成第8章组合化学与多样性导向合成1本章内容组合化学的基本原理和技术小分子生物活性数据库高通量筛选多样性导向合成4132应用5本章内容组合化学的基本原理和技术小分子生物活性数据库高通量筛28.1组合化学CombinatorialChemistry

化学的中心任务创造新的有各种功能的化学物质；发展有效方法获得尽可能纯的单一的化合物8.1组合化学CombinatorialChemist3化学方法筛选小分子药物

研发时间：10年筛选8000---12000个化合物费用：10亿美元化学方法筛选小分子药物4组合化学

将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合一体,在短时间内将不同构建单元（buildingblock），根据组合原理，系统反复地共价连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的化合物结构的一类策略和方法。

组合化学将化学合成、组合理论、计算机5CombinatorialChemistryGenerationofCompoundLibrariesHTSLibraryCombinatorialChemistryHTSLibr68.1.1组合化学的基本原理在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化合物。

1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量=10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。

8.1.1组合化学的基本原理在同一个7组合化学的特点alargenumberofdifferentcompoundssimultaneouslyunderidenticalreactioninasystematicmanner组合化学的特点8传统合成A + B AB

AB被单独合成，反应产物将通过重结晶、蒸馏或色谱法得到分离纯化。传统合成A + B ABAB被单独合9组合化学A1-n +B1-n A1-nB1-n不同的构建单元Ａ和Ｂ组合，产生组合化学文库。组合化学A1-n +B1-n A1-nB1-n不同10CombinatorialSynthesisA1A2

A3

B1B2

B3

A1B1 A1B2 A1B3A2B1 A2B2 A2B3A3B1 A3B2 A3B3化合物库CombinatorialSynthesisA1B111组合文库组合文库12组合化学反应

产率高纯度高依赖于一些技术，如固相合成。组合化学反应13组合化学围绕某一核心结构，侧链上变化不同的取代基Thegamewiththelargenumbers!!!组合化学围绕某一核心结构，侧链上变化不同的取代基Thega14

影响合成化合物总量的因素：

反应步骤数建构单元数库的大小：几十到几十万反应步骤数建构单元数库的大小：几十到几十万15DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr16DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr17DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr18DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr198.1.2组合化学的核心技术平行合成组合合成固相有机反应核心技术8.1.2组合化学的核心技术平行组合合成固相有机反应核心20（1）组合合成

方法组分混分法混合试剂法（1）组合合成方法组分混分法21组分混分法建立在固相合成技术上的组合合成方法。过程：

将固相单体分成相等的几份每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连均匀混合所有组分组分混分法建立在固相合成技术上的组合合成22树脂Splitv1.Coupling(3products)MixvSplitvv2.Coupling(9products)组分混分法树脂Splitv1.CouplingMixvSplitv23

氨基酸：3种二肽：9种三肽：27种四肽：81种氨基酸：3种24BiomolecularSynthesizerBiomolecularSynthesizer25茶叶袋法

聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网眼方便试剂进出。树脂珠茶叶袋茶叶袋法聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的26混合试剂法

1986年，Geysen提出组合库的方法。每一步反应都在构建单元混合物的反应器中进行，要求反应机理和反应动力学明确。

混合试剂法1986年，Geysen提出组合库的方法。27（2）平行合成法（使用频率最高）原理：一个底物和多个反应物反应。AC2C1BC3中间产物若干步进一步合成新发现的先导化合物用来设计新底物模板底物X（2）平行合成法（使用频率最高）原理：一个底物和多个反应物反28传统的合成法ACB纯化、结构验证纯化、结构验证传统的合成法ACB纯化、结构验证纯化、结构验证29平行合成法特点：可在固相或液相中进行；化合物库不需纯化，只需简单的结构验证即可进行筛选；快速、化合物数目大。平行合成法特点：可在固相或液相中进行；30发现新的活性化合物且活性得到证实制备新的化合物库新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板发现新的活性化合物且活性得到证实制备新的化合物库31（3）固相有机反应Solid-PhaseOrganicSynthesis

目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。树脂树脂树脂（3）固相有机反应Solid-PhaseOrganic32溶液得到的化合物生物活性筛选结构分析纯度测定溶液得到的化合物生物活性筛选结构分析纯度测定338.1.3组合化学的应用临床需求靶点化合物构效关系靶标组合分子库新药先导化合物候选药物高通量筛选临床测试药理毒理分析随机组合化合物库组合化学优化细胞和分子生物学8.1.3组合化学的应用临床靶点化合物构效关34

人体蛋白的折叠形式600-8000种，特定的分子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。

特定骨架分子为模板的组合库

研究小分子与蛋白质的相互作用人体蛋白的折叠形式600-8000种，特35例子p56蛋白抑制剂化合物库

p56是Src激酶家族中的一类蛋白，在受体介导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。

酰化NHNHROBMS-243117IC50=4nm化合物库筛选IC50降低IC50：一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%。例子p56蛋白抑制剂化合物库

368.2小分子活性数据库Chembank/目前收录的有活性的小分子达1200万个8.2小分子活性数据库Chembankhttp://378.3高通量筛选（HTS）

运用自动化的筛选系统在短时间内，通过特定的生物模型来对成千上万个化合物进行活性筛选。8.3高通量筛选（HTS）运用自动38高通量筛选自动化数据处理控制软件液体转移设备敏感的检测手段高通量筛选自动化39

细胞靶点胚胎高通量筛选

细胞靶点胚胎高通量筛选408.3.1基于靶点的筛选模型用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作用等，筛选出能与特定靶标结合的化合物，并评价其亲和力的大小。8.3.1基于靶点的筛选模型用来研41（1）受体筛选模型受体与放射性配体结合。

受体共试化合物配体

同位素检测温孵（1）受体筛选模型受体与放射性配体结42（2）酶筛选模型被测化合物在缓冲液中孵化改变T、pH、酶的浓度控制反应速率终止反应，检测底物和产物的变化（2）酶筛选模型被测化合物在缓冲液中孵化改变T、pH、43（3）离子通道筛选模型疼痛产生的机理是什么？（3）离子通道筛选模型疼痛产生的机理是什么？44钠离子通道选择性允许钠离子通过，维持细胞兴奋性，对神经元等动作电位产生和传播起作用。

钠离子通道遗传突变时会产生相关的疾病综合症，如癫痫、红斑狼疮等。钠离子通道选择性允许钠离子通过，维持细胞45找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点离子通道筛选模型用放射性配体竞争性结合

筛选化合物

找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点离子通道筛选模型468.3.2细胞水平的筛选模型以细胞为对象观察药物对整个细胞的作用8.3.2细胞水平的筛选模型以细胞为对象478.3.3胚胎水平的筛选模型斑马鱼果蝇体积小繁殖速度快易观测表型可实现高通量8.3.3胚胎水平的筛选模型斑马鱼果蝇体积小48

1999年，Schreiber通过高通量筛选到有丝分裂抑制剂。16320个化合物1个化合物抑制有丝分裂高通量筛选应用1999年，Schreiber通过高通量筛49

越可能获得品质优异的药物筛选量越大比较的范围越广越可能获得品质优异的药物筛选量越大508.4多样性导向合成(DOS)

关键：化合物库中的生物相关性和多样性

Schreiber于2000年提出,以高通量方式产生“类天然产物”

的化合物，正向合成分析。8.4多样性导向合成(DOS)关键：化合物库51正向合成分析法

合成是从单一的起始原料出发，以简便易行的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,再对它们进行生物学筛选。正向合成分析法合成是从单一的起始52多样性导向合成设计原则

利用简单的起始原料尽量多的构建出骨架多样的特异分子。多样性构建单元的多样性立体化学和三维结构多样性化合物骨架的多样性

多样性导向合成设计原则利用简单的起始原料尽53构建单元的多样性不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架上构建单元的多样性不同的基团通过偶联反应54骨架支化的多样性策略

基于试剂的策略（分化过程）

同一试剂试剂X试剂Y试剂Zσσσ

基于底物结构多样性（折叠过程）骨架支化的多样性策略基于试剂的策略同一试剂试剂X55

基于反应物多样性的方法OBBnOOHMeMeBnOOOAcMeMe二烷基硼酸酯NaOHMeMeOHOHBnO··三噁烷基于反应物多样性的方法OBBnOOHMeMeBnOOOAc56

基于底物结构多样性产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条件无关；在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化学基团反应生成不同骨架的产物。产物基于底物结构多样性产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条578.5组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用Schultz发现干细胞分化操纵子干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞。

8.5组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用Schul58第8章-组合化学课件59研究策略多样性导向合成引入不同的杂环构建化合物库筛选药物研究策略多样性导向合成引入不同的杂环构建化合物库筛选60目前的问题化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子的潜质；组合化学构建的分子库多样性差。目前的问题化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子的潜质；61NIHRoadmap/RoadmapforMedicalResearchinthe21stCenturyIncludes:MolecularLibrariesandImagingNIHwillassembleahugecombinatoriallibraryasasourceofnewdrugcandidatesPubChemDatabase

/NIHRoadmaphttp://nihroadmap.n62CombiChemWebSitesCombiChemLab

CombinatorialChemistryandHighThroughputScreening

/ombichem.htmlCombiChemWebSitesCombiChemL63

21世纪是绿色化学的世纪。绿色化学要求将原子重新巧妙组合，实现零排放的原子经济反应，生产环境友好产品。组合化学是实现绿色化学的必经之路。

21世纪是绿色化学的世纪。绿色化学要求将原子重641

新材料的开发

已报道许多以组合化学方法开发的新材料

如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。

1

新材料的开发

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催化剂筛选催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，效率不高。

美国Purdue大学开发一种自动制备并检测沸石分子筛的系统，每个式样板有8～19个反应室（150-300微升），每次可同时试验6块板，产品用离心方法回收，形成的组合库用X-射线散射技术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就取得很多数据。

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催化剂筛选催化剂传统的筛选法是试663

新药物的合成与筛选美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂。能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶,有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。

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新药物的合成与筛选美国及欧洲已涌67

Haskell-Luevano,C.

1999年以组合化学法固态合成951个化合物。用显色生物试验在10μM测试，显示对黑色素细胞刺激激素受体的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，一种鉴定结构为2的，