抗菌药物的给药方案设计

1抗菌药物的给药方案设计

2抗菌药物滥用的后果耐药菌株迅猛增加药物不良反应增多医疗资源浪费患者经济负担加重环境污染3来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）4合理应用抗菌药物的概念

合理应用抗菌药物是指在有明确指征的前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药方法（给药途径、给药时间、给药次数、给药顺序、给药速度等）、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。5抗菌药物疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要。只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。6合理的抗菌药物给药方案规范的给药方式意味着足够抗菌药物暴露(Optimumexposure)细菌学清除细菌学治愈:临床治愈率高临床症状与体征迅速消失防止耐药菌的产生与传播敏感菌不敏感／耐药菌7不合理的抗菌药物给药方案不规范的给药方式意味着没有足够抗菌药物暴露(Sub-optimumexposure)细菌学失败:临床治愈率低临床症状与体征逐渐消失存在治疗失败的危险性有增加并发症的危险耐药菌持续存在并繁殖耐药性的诱导和传播敏感菌不敏感／耐药菌8根据PK/PD原理制订给药方案，可以达到更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并防止在治疗过程中细菌产生耐药性。大量研究显示：9

药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK):研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。药物效应动力学(pharmacodynamics,PD):研究药物的作用及作用机制。时间

浓度静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当V

11评价抗菌药物治疗作用的PK参数Cmaxmg/L：血药峰浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmg

h/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）12评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围13评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC的比值Cmax/MIC：血药峰浓度与MIC的比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）14PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUC15根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖型抗菌药物

concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖型抗菌药物

timedependentantimicrobialagents16浓度依赖型抗菌药物对致病菌的抗菌活性取决于血药峰浓度的高低，而与作用时间关系不密切，即在很大范围内血药峰浓度越高，杀灭致病菌的作用越强。这类药物通常均具有较长的抗生素后效应(postantibioticseffect，PAE)

timeEffectPK/PD17浓度依赖型抗菌药物这类药物可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但对这类药物中治疗窗比较狭窄的药物如氨基糖苷类，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD18浓度依赖型抗菌药物氨基糖苷类氟喹诺酮类酮内酯类（替利霉素等）两性霉素B甲硝唑19

氨基糖苷类采用一日一次给药方法的依据：其杀菌活性和临床疗效与Cmax／MIC和AUC24／MIC密切相关，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效；本类药物有较长的PAE；本类药物有首次接触效应(firstexposureeffect，FEE)；降低肾毒性和耳毒性。20

但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、G－杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者21

氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗效，还能减少耐药菌的产生。把Cmax／MIC和AUC24／MIC作为预测氟喹诺酮类疗效的参数，其中最主要的参数是AUC24／MIC，并发现AUC24／MIC为125时是细菌学和临床疗效的重要判断点。但并非对所有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌，AUC24／MIC在25～35范围就能有效地抗菌。22MIC对抗菌药物PD的影响MIC升高：浓度依赖型抗菌药物：

Cmax/MICAUC/MIC

明显降低23抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖型抗菌药物24无明显PAE的时间依赖型抗菌药物

无明显PAE的时间依赖型抗菌药物的特点是当体内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖，属于此类的有β-酰胺类、红霉索等老一代大环内酯类品种、林可霉素类、利奈唑胺等，应用此类抗菌药物时应尽量延长T>MIC，应用β-内酰胺类时T>MIC的时间应达到两次给药间期的40～50％，故除极少数半衰期较长的药物外，宜采用将一日总药量分为多次给予的方案。25有明显PAE的时间依赖型抗菌药物

有明显PAE的时间依赖型抗菌药物给药间隔时间可以适当延长，属于此类的有阿奇霉素等新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等。26%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%27T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21728PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短29美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%30美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料31美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期32美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）81.5h18.8%鲍曼不动杆菌（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%33美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1.0g,q8h,iv2h3.9h48.3%2.0g,q12h,iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测34对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案给药方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2.0g,q8h,iv1h3.341.5%美平2.0g,q8h,iv1h药时曲线35碳青霉烯类的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐药Mutantpervertion比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯36%T＞MIC的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物37A.增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果费用比上---不是首先推荐的方法。β-内酰胺类的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。

38B.增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。39美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.40美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHea