龙脑龙脑的研究与应用

龙脑龙脑的研究与应用

龙脑也被称为婆罗洲。根据来源，它分为自然龙脑和合成龙脑。自然龙脑根据不同的旋转光分为右旋龙脑（1m）和左龙脑（艾片）。合成龙脑是龙脑和异龙脑的混合体。天然右旋龙脑(d-Bormeol)自古就是一种珍贵药材和名贵香料,它广泛应用于医药、香料、化妆品、食品工业上。右旋龙脑的消炎、镇痛作用优于左旋和消旋冰片,在龙脑香气评定中的等级远高于其它冰片产品。目前天然右旋龙脑均从植物中提取,来源单一,以往我国右旋龙脑基本依赖进口,价格较高,因此寻找右旋龙脑的新来源具有重大价值。1天然胶片梅片天然右旋龙脑主要应用在医药、香料、化妆品和食品工业方面。我国自古就有应用龙脑的习俗,功效为通诸窍,散郁火,去翳明目,消肿止痛;主治中风口噤,热痛神昏,惊痫痰迷,气闭耳聋,喉痹,口疮,中耳炎,痈肿,痔疮,目赤翳膜,蛲虫病等。许多传统中药,如云南白药、双料喉风散等均以天然冰片(梅片)入药,现在由于价格高,许多场合以合成冰片代替,但急救、儿童用药等仍用天然冰片。现代制药也很重视龙脑的应用开发,如德国研制龙脑抗癌制剂已获专利;右旋龙脑在抑制癌细胞生长方面的作用正在研究,有多个添加天然龙脑的药物配方被研制出来,用于治疗直肠癌、宫颈癌、阴道癌、血管癌、恶性淋巴瘤和治疗癌症疼痛等方面已取得不同程度的效果;日本已从龙脑香科植物中提取到抑癌效果明显的化合物,也从侧面体现了龙脑的应用潜力;保加利亚也在做龙脑治疗疱疹的生物实验。右旋龙脑可用作高级香水的定型剂,用于配置高级香水,目前市场上可以购买到龙脑香水。按美国食用香料制造者协会规定,龙脑可作香料添加剂;按我国食品添加剂使用卫生标准,龙脑可用于配置薄荷、白柠檬和果仁等香精。天然龙脑的应用研究还在继续进行,如菲律宾用龙脑制昆虫驱避剂和空气脱臭剂。2右旋龙脑生产方法2.1提取天然右旋龙脑的最佳条件天然冰片为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品或树干及树枝经水蒸馏升华,冷却后所得的结晶(龙脑冰片),主产印度尼西亚的苏门答腊等地。经过多年努力,我国科研人员发现了三种樟科植物可提取天然冰片。中国科学院植物研究所在江西发现了已趋濒危而经济价值高的樟树的一个种内新类型——龙脑樟,证明了龙脑樟是一个稳定的种内类型,其叶是提取右旋龙脑的原料。江西吉安林科所的科研人员利用龙脑樟的树叶生产天然冰片,湖南新晃县利用油樟的一种化学型——龙脑型植物,华南植物研究所利用阴香的一种化学型——梅片树提取天然右旋龙脑。三种新资源都属于樟科植物,分属不同种(即樟、油樟、阴香)植物中的一种化学型。上述天然右旋龙脑均从树叶中提取,而树叶生长周期短,因此这些樟科植物叶片被认为是我国提取天然右旋龙脑的最佳天然资源。新晃林业局孙秀泉等以含右旋龙脑樟树枝叶为原料经水蒸气蒸馏、升华得到70%～80%粗d-龙脑,工艺如图1,已取得发明专利。宋永芳等为制备高纯度天然d-龙脑,进行了不同溶剂、不同溶剂量、结晶次数和结晶时间对d-龙脑纯度影响的研究。结果表明,汽油是结晶d-龙脑最好的溶剂,当物料比为1:1.7～2.0、结晶时间4d以上时,天然d-龙脑的纯度可达99%以上。2005,怀化市第一个世界银行贷款农业综合开发科技项目——新晃龙脑樟项目正式启动。计划用4年时间在新晃建设原料基地466.67公顷,达到年产右旋龙脑(天然冰片)35吨的规模。吉安林科所工艺如图2所示,流程与上述基本相同,通过实验研究确定了各步的工艺条件,已进行产业化开发,产品已列2005版中国药典新增品种和国家重点新产品。广东梅州制药厂曾利用华南植物研究所技术,在梅州建立梅片树种植基地,提取天然梅片主要供本厂生产喉风散用,其生产工艺与上述工艺流程基本相同。目前从植物中提取仍是天然右旋龙脑生产的唯一方法,下述化学合成法和生物法由于技术原因仍未能得到纯的右旋龙脑。目前科研人员在种苗培育、推广种植及产品开发等方面仍在继续研究中。2.2催化剂和龙脑的制备由于天然龙脑从植物中提炼而成,其生产成本高,资源稀缺,价格昂贵,满足不了人们对龙脑的需求,而合成龙脑原料易得,价格低廉,因此许多厂家用合成龙脑代替天然龙脑,有人甚至认为这是发展的必然趋势。目前工业上以松节油中的α-蒎烯作原料,经有机酸加成反应成酯,再经皂化反应制得合成冰片。合成冰片中右旋龙脑及其异构体的相对含量受反应条件的影响,反应难以控制,易发生爆炸,产量低,产品中异龙脑含量高。因此,提高合成龙脑的产率和产品中龙脑含量以及合成工艺的安全性是亟待解决的问题。刘铸晋等采用自制的GC-82型固体酸为催化剂,以α-蒎烯直接水合生成龙脑,产物中含46%龙脑、11.7%α-松油醇和其它萜烯产物。反应是立体选择性的,产物中分离得到龙脑含正龙脑90.7%、异龙脑9.3%。副反应生成的萜烯馏分可重复利用。GC-82型催化剂有很好的活性、选择性及相当好的稳定性与再生性,再生后催化剂的性能基本可恢复到新生催化剂的水平。还考察了温度效应、蒎烯和催化剂及水的配比、溶剂效应等问题。陈慧宗等以纳米固体超强酸为催化剂,以α-蒎烯和草酸为原料合成龙脑,产率和龙脑含量较高。反应式如下:结果发现低温时龙脑含量高,但太低温影响产率,兼顾产率和龙脑含量,以(65℃1h,75℃4h,90℃1h)程序升温方式效果最好;催化剂用量为a-蒎烯质量分数的3%时产率最高,达70.9%,并且龙脑含量较高,达48%;该催化剂有较好的再生重复使用性;用柱层析法能将龙脑、异龙脑完全分离,得到纯度为99%以上的龙脑。张淑娴等用含铜催化剂(Ⅰ)和含锌催化剂(Ⅱ)在常压下的液相和气相催化异构化反应,发现异龙脑在常压下可部分催化脱氢生成樟脑,部分催化异构化生成龙脑,最后得到樟脑、龙脑和异龙脑的混合物。合成冰片含有左旋龙脑和右旋龙脑等,一般认为是消旋体,朱炳辉等认为α-蒎烯是一手性化合物且桥环上存在两个甲基,它与有机酸起加成反应以及生成物的皂化反应的反应历程较为复杂,空间效应起一定的作用,反应条件将会影响各生成物的相对含量;合成冰片中由于异龙脑的旋光异构体的相对含量较为接近,所以其旋光度主要是取决于左旋龙脑与右旋龙脑含量的差值;不同批次的合成冰片中右旋龙脑的含量变化范围相当大,而且常用的合成冰片生产工艺更倾向于生成较多的左旋龙脑和较少的右旋龙脑。他们采用手性毛细管柱作为分析柱,用气相色谱法和气相色谱-质谱联用法对天然冰片、艾片和合成冰片进行测定,合成冰片中的左旋龙脑与右旋龙脑可完全分离。中科院广州化学研究所采用丝光沸石催化水合反应,龙脑产率28%～32%,产品比旋光度+320,催化剂使用寿命在两年以上,正龙脑含量在95%以上,其高纯度、高光学活性可接近天然龙脑产品。目前我国合成冰片的生产和消费量很大,但由于合成龙脑药效较差,毒性较大,某些急救、儿科用的中成药仍采用天然冰片入药,随着人们环保意识的增强和生活质量的提高,回归自然已是人心所向,天然右旋龙脑的开发应用正受到重视。从上述结果看,通过改造工艺定向得到高右旋龙脑含量的龙脑,或通过合适的拆分方法从合成龙脑中分离得到高纯度右旋龙脑是有可能的。2.3右旋龙脑的合成目前右旋龙脑的生产只能从植物中提取,受到资源和环境制约,根据植物细胞的特性,利用植物细胞培养生产高纯度右旋龙脑理论上是可行的,而植物细胞培养具有产量高、少占地、不受自然条件限制、不受病虫害侵扰等优点,可以控制生物合成途径获得所需产物。目前已有大量的植物次生代谢物通过植物细胞培养成功获得,我们已经从产右旋龙脑阴香成功诱导得到愈伤组织,正在进行进一步研究。另外植物细胞培养进行生物转化也有许多成功例子,利用植物细胞将右旋龙脑的前体物质转化为右旋龙脑也