DDS在药物中的应用和进展2013

DDS系统在药物中

的应用进展2生物药剂学阶段药代动力学阶段药效动力学阶段治疗学阶段吸收进入体内受体结合发挥药理作用到达作用部位有效浓度

能否被吸收？

是否以有效浓度到达作用部位？

药物能否与受体结合？

药理作用能否转变为治疗效应？对病变部位病生理过程产生影响转变为治疗效应药物治疗过程3药物的最佳疗效取决于？合理的药物剂型合适的给药途径准确的给药剂量合理的给药时间必要的联合用药影响药物体内作用的药物治疗学因素剂型对药物作用的影响（一）剂型可以改变药物作用的性质硫酸镁口服可作泻下药注射液具有镇静、解痉的作用依沙丫啶局部外用具有杀菌作用注射液用于中期引产剂型对药物作用的影响（二）剂型能调节药物作用的速度速效－－发挥作用快，可用于急救吸入气雾剂注射剂慢效或长效缓控释制剂透皮制剂植入剂定时释放脉冲给药系统剂型对药物作用的影响（三）剂型可降低或消除药物的毒副作用氨茶碱治疗哮喘作用好，但可引起心跳加快等副作用制成缓释制剂或栓剂后可减少或消除这种副作用剂型对药物作用的影响（四）剂型可以改变药物作用的部位，使药物治疗作用具有靶向性。脂质体、微乳、纳米粒等剂型具有被动靶向作用靶向给药系统：如主动靶向、磁性靶向、栓塞靶向、热敏靶向、pH敏感靶向等药物剂型的发展传统剂型（常规制剂）传统的丸散膏丹及近代的片剂、注射剂和胶囊剂等现代剂型(Drugdeliverysystem，DDS)应用现代制剂技术和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊、复杂而巧妙的体系中，以达到按预期方式和速率释放药物并输送至特定部位或靶位的现代药物制剂。发展现代剂型-

药物转运系统

DRUGDELIVERYSYSTEM应答性靶向性时间性DDS的发展史60年代欧美药物学家首先提出了一种新的理念

——药物转运系统（DrugDeliverySystem,DDS）70年代的药物学家提出——靶向药物转运系统（TargetingDrugDeliverySystem,TDDS）或称靶向制剂，是DDS理念的具体体现，能将药物运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。早期TDDS主要是针对癌症的治疗药物，随着研究的深入，TDDS被引申到“运载”多种药物。DDS的发展史80年代后世界上创办了许多DDS期刊《Microencapsulation》《JournalofDrugTargeting》《DrugDeliverySystem》

我国80年代开始TDDS的研究工作，目前多数处于实验室水平DDS是在反馈生物药剂学、药物动力学、制剂理论等研究结果的基础上进行设计，能比常规制剂更加合理地发挥药物特性。具有高、精、尖的特点高－－疗效高精－－质量好尖－－对病变部位的靶向作用强DDS的优势DDS国外现状国外上市的DDS产品达500余种、上千个规格销售额约占全部制剂的20％以上产品涉及靶向给药系统透皮给药系统缓控释系统粘膜给药系统应答式给药系统14靶向给药系统靶向给药系统（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统作用特点显著提高疗效降低毒副作用延长药物治疗作用可作用于特殊部位

制剂难点制剂难点制剂特点要求药物到达病变部位要求具有一定浓度的药物在靶部位滞留一定时间提高药物疗效降低药物毒副作用，提高用药的安全性靶向给药系统的制剂难点与特点靶向给药系统物理化学靶向系统被动靶向系统靶向给药系统分类主动靶向系统17主动靶向制剂主要是指通过改变药物载体微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位表面修饰的微粒给药系统长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米粒、免疫纳米粒抗体介导的主动靶向给药系统抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官受体介导的主动靶向给药系统大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞，可将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。18物理化学靶向制剂主要是指通过物理或化学方法将药物导向至靶部位而实现靶向作用的药物制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂19被动靶向制剂主要是指通过药物载体在生理过程中被机体自然吞噬而实现靶向作用的药物制剂脂质体脂微球高分子微球高分子前体药高分子修饰蛋白质低分子前体药20ExampleI–

脂质体脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内形成的微型囊泡，又称为类脂小球或液晶微囊，属于微粒给药体系。构成脂质体的主要成分是磷脂、固醇和其他类脂化合物。特点可以包封水溶性、脂溶性和两性药物具有生物降解性和生物相容性靶向释放药物改变药物在体内的分布21脂质体-作为药物的载体亲水的药物分子被包裹在内部水性间隔内疏水性药物分子被包裹在双分子层中两性药物分子通常位于界面上直径为0.01至数微米脂质22不同类型的脂质体传统脂质体长循环脂质体长循环免疫脂质体23脂质体在临床的应用抗肿瘤药物的载体阿霉素脂质体、紫杉醇脂质体抗网状内皮系统疾病药物的载体包封淀粉葡萄糖酶的脂质体治疗Ⅱ型糖元贮积病(Pompe‘s病)作为解毒剂的载体螯合物如EDTA或DTPA(二乙烯三胺五乙酸)脂质体治疗治疗金属中毒作为抗菌和抗病毒药物的载体两性霉素B脂质体、庆大霉素脂质体24ExampleⅡ–

脂微球脂微球系指将药物包封于脂肪油和磷脂中而形成的中空小球状药物载体。构成脂微球的主要成分是磷脂和脂肪油。脂质微球（LipoMicrospheres)200nm

脂毫微球（LipoNanospheres)50nm所载药物载体：脂微球半径：100nm体积：1/28000VSRBC

脂微球(LIPIDMICROSPHERE)：是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系。缓释性长效性靶向性低毒脂微球载体靶向制剂作用特点亲和性长效性：可以避免药物在人体内的氧化、降解低毒性：药物的正常组织分布量较传统制剂减少

靶向性：治疗药物最大限度地运送到靶区亲和性：特殊的类细胞膜结构增加了药物对细胞的通透性缓释性：在组织中的扩散速度降低，在血液中释放减慢长效性：可以避免药物在人体内的氧化、降解123静电斥力溶媒作用范德华力存在于所有微球间的吸引力，可反映乳剂连续相及分散相间吸引作用的强弱其大小由微球表面电势决定，与电性无关由溶媒与微球表面相互作用形成的作用范围极短的斥力脂微球分散系的稳定性空间位阻：即当长链亲水性大分子吸附或嫁接到微球表面时，

会产生空间互相排斥作用4国内上市的脂微球制剂

前列地尔脂微球注射液（凯时）氟比洛芬酯脂微球注射液（凯纷）凯时靶向聚集于病变血管A.动脉硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积5.名仓一晶.正常血管未见脂微球沉积左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积所载药物：氟比洛芬酯载体：脂微球炎性部位靶向药手术部位靶向药凯纷是唯一实现靶向镇痛NSAIDs凯纷靶向到达于手术和炎症部位在PMN(中性粒细胞)表达的地方，有大量黄色荧光标记的脂微球沉积，浓度是周围正常组织的十倍甚至上百倍粒径均一（100≤粒径≤250nm，占98%以上）才能达到保证脂微球热力学稳定性的要求脂微球质量标准严苛（1）高包封率才能提高靶部位的