对当前药品招标的几点看法-课件

名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下李安平新晋商理念名以清修利以义制李安平新晋商理念清洗和准备山西振东集团系列培训教材之ZD－GF－15

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对于无菌药品来说，主要的容器和材料有胶塞玻璃容器、塑料容器等。本章节重点讨论胶塞、玻璃容器、塑料容器的清洗和准备。对于上述这些主要容器材料，如果没有特别的清洁剂要求，清洗一般使用纯化水或者注射用水。生产非最终灭菌产品所用到的物料容器（如桶、罐）要保持干燥，从清洗到灭菌的时间要短。最终清洗后的内包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。

胶塞胶塞的清洗和准备粗洗纯化水或注射用水洗注射用水洗干燥灭菌硅化胶塞清洗和准备的工艺流程图示例

胶塞粗洗纯化水或注射用水洗注射用水洗干燥灭菌

【】【技术要求】

胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理的质量对产品质量起至关重要的作用，应严格监控每一步骤的质量情况，如在清洗过程中检测清洗水的微粒和可见异物，按照验证的要求进行硅化，确认硅油数量、硅化时间等，严格监控灭菌、干燥的时间、温度、压力等应符合要求，并监测胶塞内毒素，应符合要求。目前多数企业开始选用胶塞清洗灭菌机，胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等步骤可一并完成，能较好满足生产的需要。近年来，不少企业也开始选用即用型或免洗胶塞

。

【】【技术要求】【技术要求】

无菌药品使用的胶塞必须满足以下要求：

①具有适宜的硬度、尺寸以及形状，以供不同的需求胶塞。

②生产商对胶塞进行预清洗从而尽量减少残留的着色剂、增塑剂。

③不得吸附任何待包装的药品。

④不得向药品中释放任何物质。

⑤需具有光滑的表面和干净光滑的边缘。

⑥极低的脆碎性。【】【技术要求】【】【实施指导】

A、胶塞的清洗胶塞的清洗必须根据有效的SOP实施清洗步骤其原因是：①生产工艺应确保胶塞的清洁和无菌（颗粒和微生物），该工艺须经过验证；②应规定胶塞从清洗到使用的时间限度，从而保证无菌方面符合需求；③表面性质的一致性能使玻璃瓶扣塞流畅。【】【实施指导】【】为了除去胶塞表面的颗粒物，且不影响胶塞的性质，应达到以下要求：

①使用由纯化水或注射用水配成的清洗液。

②清洗液体的温度应尽可能的高。

③确定清洗液体积与胶塞数量的百分比。

④用循环泵通过过滤器（孔径2um）过滤的清洗液持续去除其中的颗粒。

⑤在最小的摩擦力下移动胶塞（如果可能的话，漂浮）从而防止任何表面的变化。

⑥在胶塞表面尽量多的应用边界层效应，作用于胶塞的表面，以提高清洗能力。

【】为了除去胶塞表面的颗粒物，且不影响胶塞的性质，应达到以下要【】⑦淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在70℃以上以减少微生物数量。⑧最终淋洗必须使用注射用水。⑨进行灭菌。【】⑦淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在70℃以上以减少微生物B、胶塞的硅化为了保证胶塞在灭菌干燥后具有良好的上机性能，必要时可在胶塞清洗过程中进行硅化。常用的硅化工序是在精洗合格后进行，根据硅化膜厚度的要求，将核定用量的硅油加入清洗箱内，清洗箱内的注射水温度适宜在80-90℃之间，在稍高的清洗桶转速下进行硅化。

⊙硅化程度不够，在加塞时走机不顺畅，压塞困难；⊙规划过度，容易照成压塞反弹、跳塞，走机落塞，同时真空干燥时易落塞，并且会增加不溶性微粒。B、胶塞的硅化C、胶塞清洗的验证为了确保胶塞的清洁和无菌，应对胶塞清洗，灭菌，干燥工艺进行验证。应验证胶塞从清洗、灭菌到使用的时间限度，以保证产品对无菌特性的要求。

【】C、胶塞清洗的验证【】胶塞清洗机【技术要求】胶塞清洗机用于对胶塞进行清洗、灭菌、烘干，符合冻干粉针、水针用瓶塞的清洗灭菌要求。胶塞清洗机可使洗涤、高压水喷淋，硅化、烘干灭菌在箱内一次自动完成。

【】胶塞清洗机【】【实施指导】A、胶塞清洗机的技术要求●胶塞清洗机的蒸汽灭菌采用F0值控制标准确保灭菌工艺要求

●胶塞清洗机一般采用负压真空干燥胶塞

●胶塞清洗机也可在清洗过程中设有高压喷淋系统，清洗、硅化灭菌真空干燥，逆转自动出塞等程序均采用自动控制一次完成●温度自动控制、显示及记录

【】【实施指导】【】

【】

●胶塞清洗机宜有取样系统●胶塞清洗机需提供安全阀门

●胶塞清洗机带有除菌过滤器的通气阀

●胶塞清洗机的控制系统●胶塞清洗机可提供真空系统用以排除空气和干燥灭菌后的胶塞【】●胶塞清洗机宜有取样系统

B、胶塞清洗机设备的验证（1）胶塞清洗机设备验证和工艺验证中应关注一下内容：

●

温度均一性

●灭菌温度：需可调，能达到灭菌要求

●灭菌时间：需可调

●胶塞干燥：含水量符合工艺要求●胶塞清洗：可见异物符合工艺要求

●主要组件：仪器仪表需校验并给予正确标识

●标准灭菌时间F0需达到要求值

●数据安全：备份和恢复【】B、胶塞清洗机设备的验证【】（2）有控制系统设置，控制与监测至少以下参数

●

灭菌室温度，灭菌室压力，运行时间，真空，关键参数，批号，周期开始日期/时间，F0值，操作员ID，警报，灭菌柜ID（设备编号/标识）

【】（2）有控制系统设置，控制与监测至少以下参数【】【】（3）安装确认应包括以下内容

●

仪表经校验

●

各部报警、联锁功能正常，符合技术要求

●

热分布、热穿透、微生物挑战实验【】（3）安装确认应包括以下内容（4）运行确认应包括以下内容

●胶塞批量●胶塞清洗方法

●超声波强度

●水温、水压

●气压

●硅化程度

●灭菌温度和时间

●干燥温度和时间

●存放时限效果确认：如可见异物、不溶性微粒，细菌内毒素

●灭菌后胶塞的无菌检查（4）运行确认应包括以下内容

●胶塞批量【】

玻璃容器超声清洗纯化水或注射水冲注射用水冲压缩空气冲（必要时）烘箱灭菌西林瓶清洗和准备的工艺流程图示意【】

玻璃容器超声清洗纯化水或注射水冲注射用水冲压缩空气冲（【技术要求】玻璃容器的清洗对于无菌产品，玻璃容器的清洗是流水线上的灌装工序第一环。清洗过程能有效去除杂质。建议使用纯化水或注射用水进行淋洗，以避免对容器的污染。最终淋洗水应符合中国药典注射用水的要求。灌装系统由清洗机、灭菌隧道和灌装机组成。【技术要求】【】清洗工艺需要关注以下污染物并对其进行控制：●微生物污染水平：活菌数量（CFU=菌落形成单位）；●内毒素：因为微生物生长和降解产生的致热细胞壁；●微粒：一般来自于容器生产，包装，以及运输的固体微粒物质（如，玻璃碎片）；●化学污染物：例如，用于表面处理的多余的化学物质。【】清洗工艺需要关注以下污染物并对其进行控制：【】【实施指导】A、玻璃容器的清洗清洗操作可以去除外来的微粒和化学物。容器干热去热原操作，可以灭活生物和降解内毒素。根据容器大小，材质，质量以及装载结构设置具体的灭菌/去热原的温度和时间。大规模的生产中，通常的方法是容器通过输送机械进行自动流转，采用一体化的清洗设备和隧道烘箱，对容器进行清洗和去热原操作。容器一旦清洗过后，高效过滤器过滤空气将为容器流转到隧道烘箱提供保护，最大程度降低容器二次污染的风险。【】【实施指导】【】清洗设备设计成旋转式或者箱体式系统。清洗介质包括无菌过滤的压缩空气、纯化水或与注射用水相连的循环水。在最后冲淋时使用注射用水。清洗程序包括以下所列步骤：①超声波②通过喷嘴用纯化水或注射用水喷淋内外③用注射用水喷淋④通入无菌过滤的压缩空气吹干（必要时）⑤烘箱灭菌【】清洗设备设计成旋转式或者箱体式系统。清洗介质包括【】B、玻璃容器的待灌装通常，玻璃容器经无菌封装后，通过缓冲区进入B级洁净区，然后被转移至配有层流的灌装设备或净化操作台上进行药液灌装。【】B、玻璃容器的待灌装【】

C、清洗工序的验证（1）清洗工艺验证所有清洗工艺都须经过验证。下列参数可作为评估整个清洗程序效果的参考。

●超声水浴维持时间

●水浴温度

●

容器中的喷淋水压（如1到3bar）

●压缩空气的压力

●通入压缩空气后的水流出时间/剩余水量（如1.5bar）

●循环次数【】C、清洗工序的验证【】（2）干热灭菌和除热原工艺的验证干热灭菌和除热原的验证应包括适当的热分布和热穿透研究，以及使用最差条件下的操作环节、容器特征（如大量容器）和特殊装载方式，以代表实际生产状态。必要时，多次注射用水冲洗可有效地去除这些容器的热原。进行容器和密闭系统灭菌或除热原的受委托的企业应接受相同的法规要求，与内部操作建立的标准类似。最终产品的生产商应复核和评估受委托的企业的验证方案和最终验证报告。生产商经过适当的时间间隔确定了供应商试验结果的可靠性后，生产商可以根据目测鉴别和分析审核证书，接受该容器或密闭系统。【】（2）干热灭菌和除热原工艺的验证【】洗瓶机【背景介绍】洗瓶机通常由超声波清洗槽、传送系统、水供应系统（纯化水、注射用水和循环水）、压缩空气供应系统和控制系统组成。【】洗瓶机【】

【技术要求】A.洗瓶机的一般技术要求

1.洗瓶机应能够使用纯化水和注射用水对空玻璃瓶的内部或外部进行清洗；

2.洗瓶机应能够在瓶清洗完后使用压缩空气进行干燥；

3.所有与瓶接触的材料在整个工艺条件（压力、温度及超声波）下必须为化学惰性且防脱落；

4.与瓶接触的金属部分宜使用不锈钢ANSI316L（或具有相等的防腐蚀性）制造，并提供材质证明；

5.洗瓶机的焊接与表面应适于传送及清洗工艺；【】【技术要求】【】

6.玻璃瓶应在清洗前通过超声波洗槽，去除或弄散任何大颗粒；

7.超声波洗槽应用水清洗整个玻璃瓶，并浸透；

8.玻璃瓶的传送系统应能够防止玻璃瓶倒瓶、损毁、刮伤、破裂或工艺中其他的损坏；

9.洗瓶机的设计将能确保使用后能适当的彻底排水；

10.排水管必须装有反倒流或反倒吸系统;11.如有必要，洗瓶机应能够调整玻璃瓶的高度/宽度；12.洗瓶速度应能满足工艺要求；【】6.玻璃瓶应在清洗前通过超声波洗槽，去除或弄散任何【】13.洗瓶机应能与隧道干热烘箱、灌装机在线相联。洗瓶机与隧道干热烘箱、灌装机之间的传感器，监控玻璃瓶超载情况，3台机器的速度需保持同步，便于操作；14.洗瓶机外罩应装有蒸汽抽取系统，该系统须安装反倒流装置；15.机器的设计必须方便清洁；16.压缩空气必须通过无菌过滤器进行过滤；【】13.洗瓶机应能与隧道干热烘箱、灌装机在线相联。【】17.洗瓶机应可以对以下参数进行控制：压缩空气压力循环管路水压纯化水管路水压（如果使用纯化水）注射用水管路水压清洗槽温度18.停电后，电源重新恢复后，在没有操作人员或通信线路输入指令的情况下，系统不应重启；19.操作台上的操作人员应能够方便使用紧急制动按钮；【】17.洗瓶机应可以对以下参数进行控制：【】20.西林瓶洗瓶机应备有以下警报及警告：缺瓶出瓶已满压缩空气压力过低