第6章药物制剂工程与设备

第6章药物制剂工程与设备制剂工业化生产是制药行业中的一项基本活动，同时也是一项复杂的专门生产活动，而且所生产的药品又是一种特殊的商品，具有种类的复杂性、使用的两重性（既能防病治病，又可能有毒副作用）、质量的严格性和隐蔽性、检验的局限性、生产的规范性等特点，这些都使得药品与其他商品的工业化生产有很大不同，尤其是在产品质量方面有着更高的要求。因此，如何开展制剂工业化生产活动，以充分发挥它的重要作用，避免带来不利后果乃至危害，已成为制剂企业必须面对和解决的重要问题。6.1概述6.2药物剂型与生产工艺简介12液体制剂气雾剂3半固体制剂4固体制剂5无菌和灭菌制剂6.2.1.1均相液体制剂为均匀分散体系，外观澄明。包括以下两类。（１）低分子溶液剂（２）高分子溶液剂6.2.1.2非均相液体制剂（１）混悬剂①分散法②凝聚法（２）乳剂①油中乳化剂法②水中乳化剂法③油相水相混合加至乳化剂法④机械法6.2.1液体制剂气雾剂（aerosol）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。使用时，借抛射剂的压力将内容物喷出。气雾剂按分散系统分类可分为溶液型、混悬型及乳剂型气雾剂。气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压系统和阀门系统组成的。气雾剂的制备过程包括：容器与阀门系统的处理与装配、药物的配制与分装、安装阀门与轧紧封帽、压罐法或冷灌法填充抛射剂。6.2.2气雾剂软膏剂（ointments）系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。软膏剂对皮肤、黏膜及创面主要起保护、润滑和局部治疗作用，还有些药物制成软膏剂后经透皮吸收可发挥全身治疗作用。6.2.3半固体制剂6.2.4.1散剂散剂的制备工艺流程如下：6.2.4.2颗粒剂颗粒剂的传统制备工艺流程如下：6.2.4固体制剂6.2.4.3胶囊剂（１）硬胶囊剂（２）软胶囊剂6.2.4固体制剂6.2.4.4片剂丸剂6.2.4固体制剂6.2.4固体制剂6.2.4.6滴丸剂6.2.4.7膜剂膜剂系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工制成的薄膜制剂。6.2.4.8栓剂栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。6.2.5无菌和灭菌制剂6.2.5.1注射剂注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。6.2.5.2注射用水的制备6.2.5.3注射剂容器的处理注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其他式样的容器（如青霉素小瓶、输液瓶等）。6.2.5.4配制6.2.5无菌和灭菌制剂6.2.5无菌和灭菌制剂6.2.5.5注射液的滤过滤过是保证注射液澄明的关键操作。注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法，过滤装置有高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。6.2.5.6注射液的灌封滤过的药液经检查合格后立即灌封，以减少污染。灌封室是注射剂制备的关键区域，必须严格控制环境洁净度。6.2.5.7注射液的灭菌和检漏（１）注射用无菌粉末（２）注射用冻干粉剂6.3制剂的辅料12天然药用高分子材料及其衍生物药用合成高分子材料6.3.1天然药用高分子材料及其衍生物6.3.1.1多糖类天然药用高分子及其衍生物（1）淀粉及其衍生物①淀粉②预胶化淀粉③糊精④羧甲基淀粉钠（2）纤维素及其衍生物①纤维素②纤维素酯③纤维素醚类④纤维素醚酯类（3）阿拉伯胶（4）甲壳素、壳聚糖及其衍生物（5）透明质酸（6）海藻酸钠6.3.1.2蛋白质类天然药用高分子及其衍生物（１）胶原（２）明胶（３）白蛋白6.3.1天然药用高分子材料及其衍生物6.3.2.1聚乙烯基类高分子（１）丙烯酸类均聚物和共聚物（２）聚乙烯醇及其衍生物（３）聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物（４）乙烯共聚物6.3.2.2聚酯及生物可降解类高分子（１）聚乳酸类聚合物（２）聚乙醇酸（PGA）6.3.2药用合成高分子材料6.3.2.3聚醚类高分子（１）聚乙二醇（PEG）（２）聚乙二醇衍生物6.3.2.4有机杂原子高分子（１）二甲基硅油（２）硅橡胶6.3.2药用合成高分子材料6.4制剂机械与设备12液体制剂及注射剂生产设备半固体制剂生产设备3固体制剂生产设备6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1.1水处理设备（1）微过滤器（2）电渗析器（3）离子交换设备（4）反渗透装置（5）蒸馏水器①塔式蒸馏水器②多效蒸馏水器③气压式蒸馏水器6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1.2注射液生产中的过滤装置（１）高位静压滤过装置（２）减压滤过装置（３）加压滤过装置6.4.1.3洗瓶设备（１）喷淋式安瓿洗涤机组6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1液体制剂及注射剂生产设备（２）气水喷射式安瓿洗涤机组（３）超声波安瓿洗涤机组6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1.4干燥及灭菌设备6.4.1.5灌封设备6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1.6大输液生产设备6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.1.7冻干粉针剂设备6.1.4.8混悬剂与乳剂生产设备（１）胶体磨（２）乳匀机6.4.1液体制剂及注射剂生产设备6.4.2半固体制剂生产设备6.4.2.1三滚筒软膏机熔融法制备软膏时常用三滚筒软膏机，其工作原理见图6-23，软膏通过滚筒间隙时受到挤压和研磨，从而固体药物被研细并且与基质混合均匀，使软膏细腻。6.4.2.2新型真空软膏机

6.4.2半固体制剂生产设备6.4.2.3灌装设备软膏灌装机按自动化程度可分为手工灌装机、半自动灌装机和自动灌装机；按膏体定量装置可分为活塞式和旋转泵式容积定量；按膏体半开关装置可分为旋塞式和阀门式；按软管操作工位可分为直线式和回转式；按软管材质可分为金属管、塑料管和通用灌装机；按灌装头数可分为单头、双头和多头灌装机。

6.4.3.1粉碎设备（１）球磨机（２）振动磨（３）冲击式粉碎机（４）气流粉碎机（流能磨）6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.2筛分设备主要包括往复振动筛分机和旋振筛两种。（１）旋振筛（２）往复振动筛分机6.4.3.3混合设备（１）容器旋转型混合机6.4.3固体制剂生产设备（２）容器固定型混合机6.4.3固体制剂生产设备6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.4制粒设备（１）湿法制粒设备①挤压式制粒机ａ．摇摆式制粒机ｂ．篓孔式挤压制粒机ｃ．螺旋式挤压制粒机ｄ．滚压式挤压制粒机②转动制粒设备ａ．圆筒旋转制粒机和倾斜旋转锅ｂ．离心转动制粒机6.4.3固体制剂生产设备③高速搅拌制粒设备④流化床制粒设备6.4.3固体制剂生产设备6.4.3固体制剂生产设备⑤喷雾制粒设备⑥热熔挤出制粒设备⑦热熔喷雾制粒机⑧复合型制粒设备6.4.3固体制剂生产设备（２）干法制粒设备①压片法②滚压法6.4.3固体制剂生产设备6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.5干燥设备（１）厢式干燥器（２）流化床干燥器6.4.3固体制剂生产设备6.4.3固体制剂生产设备（３）喷雾干燥器（４）红外干燥器（５）高频电磁干燥器6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.6胶囊剂生产设备（１）硬胶囊剂填充机6.4.3固体制剂生产设备（２）软胶囊剂生产设备6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.7片剂生产设备（１）压片机①单冲压片机②旋转式多冲压片机（２）包衣设备①普通包衣锅②高效水平包衣锅③转动包衣装置6.4.3固体制剂生产设备6.4.3.8栓剂生产设备栓剂的大生产通常采用自动化、机械化装置进行操作。灌注、冷却、取出等过程均用机器来完成，自动化程度高，如旋转式制栓机（图6-58）。6.5制剂生产环境12空气净化技术洁净室设计3局部净化6.5.1.1空气过滤方式

空气过滤属于介质过滤，可分为表面过滤和深层过滤。6.5.1.2空气过滤器的分类（１）预过滤器（２）粗（初）效过滤器6.5.1空气净化技术（３）中效过滤器（４）亚高效箱式过滤器（５）高效过滤器（６）超高效过滤器6.5.1.3空气过滤器的组合装配

在洁净技术中，通常将几种效率不同的滤器串联使用，在高效空气净化系统中，粗效、中效（或亚高效）过滤器可先滤除空气中粒径大于1um的尘埃，然后再由高效过滤器滤除小于1um的尘埃。6.5.1空气净化技术6.5.2.1洁净室的净化标准6.5.2.2制剂车间洁净区域的划分

药物制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。6.5.2.3洁净室（区）的布置

洁净区一般由洁净室、气阀、风淋、亚污染区、厕所、洗澡间、更衣室等组成。6.5.2洁净室设计6.5.2.4洁净室对人员、物件及内部结构的要求（１）人员要求6.5.2洁净室设计（２）物件要求（３）内部结构要求6.5.2洁净室设计6.5.2.5气流组织

洁净的空气组织形式按气流流动状态分为乱流和层流，层流又分垂直层流和水平层流。（１）乱流洁净室（２）层流洁净室①垂直层流洁净室②水平层流洁净室6.5.2洁净室设计在药品的生产中，有些局部区域要求较高的洁净度，这时可以再加设局部层流洁净装置，如洁净工作台。图6-64为垂直层流洁净工作台示意。6.5.3局部净化6.6新剂型与新技术12缓释、控释制剂靶向给药系统34经皮给药系统微球与微囊5纳米粒6.6新剂型与新技术67纳米/亚纳米乳脂质体89固体分散技术包合技术6.6.1.1缓释、控释制剂的特点①减少给药次数，提高病人的依从性。②保持平稳有效的血药浓度，提高了药物的安全性和有效性③降低药物对胃肠道的不良反应④服用方便⑤给药方案缺乏灵活性，遇到特殊情况时不能立刻停止治疗⑥制剂处方常常是按正常人的动力学参数进行设计，并未考虑患者，而药物在疾病状态的体内动力学特性可能会有所改变。⑦生产设备和工艺复杂，较之常规制剂价格昂贵6.6.1缓释、控释制剂6.6.1.2口服缓释制剂的几种基本结构类型（１）骨架控制型缓释控释制剂①亲水凝胶骨架制剂②溶蚀性骨架制剂③不溶性骨架制剂④离子交换型骨架制剂（２）膜控型缓释控释制剂①不溶性薄膜包衣②肠溶性薄膜包衣（３）渗透压控制的控释制剂（渗透泵制剂）

其他还有控制溶解给药系统等，应用控制溶解原理和适当的技术将药物制成具有缓释作用的制剂。6.6.1缓释、控释制剂靶向给药系统（TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。其设计的目的是提高药物疗效、降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性。靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向制剂三类。6.6.2靶向给药系统6.6.3.1经皮给药的特点（１）优点①避免口服给药可能发生的肝首过效应和药物在胃肠道的降解②使药物长时间以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔③可维持恒定的有效血药浓度，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副作用④使用方便灵活，患者可自主用药，也可随时中断给药，患者顺应性好⑤可通过改变给药面积，调节给药剂量，减少个体差异6.6.3经皮给药系统（２）局限性①一般只有具有合适油水分配系数的小分子量药物可达到治疗要求，多数药物通过经皮给药无法达到有效的治疗浓度②对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成经皮给药系统6.6.3.2经皮给药系统的分类6.6.3经皮给药系统（１）膜控释系统（２）基质控释系统6.6.3.3经皮吸收制剂的制备工艺经皮给药系统的制备工艺依其组成和类型不同，主要有以下三种。（１）涂膜层合工艺（２）充填热合工艺（３）骨架黏合工艺6.6.3经皮给药系统6.6.4.1微球与微囊化载体材料（１）天然高分子材料（２）半合成高分子材料（３）合成高分子6.6.4.2微球的制备方法（１）加热固化法（２）加交联剂固化法（３）液中干燥法（４）照射聚合法6.6.4微球与微囊6.6.4.3微囊的制备方法（１）物理化学法①单凝聚法②复凝聚法③溶剂-非溶剂法（２）化学法（３）物理机械法①喷雾干燥法②喷雾凝结法③空气悬浮法6.6.4微球与微囊6.6.5.1纳米粒的制备（１）化学聚合法①化合物单体聚合法②天然高分子聚合法（２）液中干燥法（３）自动乳化溶剂扩散法6.6.5.2药质体与固体脂质纳米粒（１）药质体（２）固体脂质纳米粒6.6.5纳米粒6.6.6.1常用乳化剂与助乳化剂（１）天然乳化剂（２）合成乳化剂（３）助乳化剂6.6.6.2纳米乳的制备

纳米乳处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。纳米乳的形成需要大量乳化剂，乳化剂的用量一般为油量的20%-30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。6.6.6.3亚纳米乳的制备6.6.6纳米/亚纳米乳6.6.7.1脂质体的组成

细胞膜的化学成分主要是类脂和蛋白质。类脂是脂