中药制剂新技术的研究方向课件

中药制剂新技术的研究方向第11小组〔09药管〔2〕班〕组长：韦富先PPT演讲者：尤玉嫦PPT制作：叶燕嫦资料收集：徐美玉、梁菊丽、龚露明、揭海思、何淑芳、张惠玲、谢雅迪、刘静宜、王敏、邱小怡、伍冠艺中药制剂的历史春秋战国时期：?黄帝内经?；开创了中药药剂学的先河。秦汉时代：张仲景著?伤寒论?和?金匾要略?，其中收载了许多有名的中药方剂。晋唐时代：葛洪著?肘后备急方?最早提出成药剂概念，主张成批生产以备急用；孙思邈编著出?千金要方?和?千金翼方?，王焘编著出?外台秘要?等巨著。两宋时代：中国中成药大开展的时期。陈师文等人修订的?太平惠民和剂局方?成为中国第一部中药制剂标准，其收载的很多方剂和制法至今仍为传统中成药制备与应用时所沿用明清时代：李时珍编著?本草纲目?，全书收载药物1892种，方剂10000余首，剂型近40种。然而到清代后期，由于闭关锁国，加之外敌入侵，致使大量洋药、伪药及毒品泛滥、使国药业遭受严重摧残。到解放前夕，中药制剂生产仍停留在手工式作坊中，生产方式相当落后，中药业已经濒于灭亡的边缘。明朝《本草纲目》，李时珍唐朝《千金要方

》，孙思邈2,000年前《黄帝内经》汉朝

《伤寒论》，张仲景西晋

《肘后备急方》，葛洪中药制剂及其技术的开展中药制剂的开展不是追求数量，而是应在提高产品质量上下功夫。要注意选题与设计，在“理、法、方、药、剂〔型〕、工〔艺〕、质〔量〕、效〔疗效〕〞八字纲领指导下，研制出治证明确、组方合理、剂型适宜、工艺先进、质量可靠、疗效显著的平安有效稳定的新中成药。由最初感官的检查，检验只能由有经验的人进行，外行人那么完全不懂，缺乏客观指标。50年代开始将中药及其制剂的质量管理纳入法制化、标准化的轨道。63版药典分两部，其中第一部收载中药材和中药制剂。至95版已收载药材522种，中药制剂398种，增加44%。剂型有注射液。检验方法用植物形态学方法和物理化学方法代替了传统的感官检查方法，如显微鉴定技术，化学鉴别方法、色谱法，尤其是TLC法对制剂中所含药材的鉴别；对不同制剂的制剂规格进行检查；检查有害杂质如：杂物、砷盐、重金属等，并对局部药物中成分已明确的有效成分进行含量测定，水平有很大提高。中药制剂新技术之提取技术：1、超临界流体萃取技术2、利用影响浸出有利因素而采取的强化提取方法1、超临界流体萃取技术(supercriticalfluidextraction,SFE)根本原理：是利用超临界状态下的流体代替常规有机溶剂为提取剂，在高于临界温度和压力下从液体或固体中提取中药材的有效成分，当恢复到常压常温时，溶解在流体中成分立即以溶于吸收液的液体状态与气态流体别离。CO2气体因其本身具有无毒、无味、不易燃，易制成纯品，价格低廉，临界条件适中(7.448MPa,304.15k)等特点，成为超临界提取过程中最常用超临界流体。优点：提取、别离为一体，不存在物料的相变过程，不需高温加热和回收溶剂。同时还有适合于天然热敏性物质、提取速度快、提取效率高、产品无溶剂残留、产品质量稳定、流程简单、耗能少，可防止传统溶剂提取法的易燃易爆危险，降低环境污染等优良特性。参加适宜的夹带剂，即提取时参加带有良好性能的溶剂如乙醇、丙酮等，可改善和维持选择性，且提高了难挥发溶质的溶解度。局限性：〔1〕常用的CO2-SFE只适用于提取亲脂性、分子量小的物质，必须与其它提取别离技术相结合；〔2〕在变温别离过程中，其温度和压力不好控制，易造成生产水平波动、产品质量不稳定；〔3〕高压设备昂贵，工艺设备一次性投资大等问题，给大工业化生产的应用带来了一定的难度。中药制剂新技术之别离技术：1、絮凝技术2、大孔吸附树脂技术3、膜别离技术4、超滤技术5、高速离心技术1、絮凝技术絮凝技术是在中药水提液中参加絮凝剂使药液中的粘液质、蛋白质、淀粉、果胶等粗粒子与絮凝剂发生分子间吸附架桥和电中和作用而沉降除去，到达澄清药液的目的，可称为吸附澄清法。2、大孔吸附树脂技术

应用原理：大孔树脂包含有许多具有微观小球的网状孔穴结构，颗粒的总外表积很大，具有一定的极性基团，使大孔树脂具有较大的吸附能力；网状孔穴的孔径有一定的范围，使得它们对化合物根据其分子量不同而具有一定的选择性。通过吸附性和分子筛原理，有机化合物根据吸附力及分子量的不同，再经一定的溶剂洗脱而到达别离的目的。与离子交换法和溶媒法相比，大孔吸附树脂法对中药提取液进行精制具有如下优势：(1)选择性好、得率高、纯度高、能有效缩小服用剂量，提高中药制剂的质量；(2)工艺流程短、设备简单、本钱降低；(3)污染小、树脂易再生。大孔树脂技术在应用中，还应建立对树脂残留物和裂解产物的检测方法，制定合理的限量标准。由于吸附树脂的品种多，吸附能力大，能用于多种中药成分的别离，且易于实现工业化生产，将成为实现中药现代化的关键技术。3、膜别离技术〔MST〕原理及其分类特点：以选择性透过膜为别离介质，当膜两侧存在某种推动力〔如压力差、浓度差、电位差等〕时，原料组分选择性的透过膜，以到达别离、提纯的目的[8]。根据被别离物粒子或分子的大小和采用膜的结构可以分为微滤〔≥0.1μm〕、超滤(10~100nm)、纳滤(1~l0nm)、反渗透(≤lnm)。每种膜各有特点：微滤可单独使用，进行杀菌、除颗粒，也可作为其它膜过程的前处理；超滤那么主要用于截留包括病毒、热原及蛋白质、明胶等大分子，并将其浓缩，此前要使用微滤进行预处理；纳滤和反渗透主要用于处理分子级的物质，但反渗透过程前也需要用微滤进行预处理，以保证膜的寿命。在中药现代研究中，应用较多的是微滤及超滤技术，而且近年来超滤技术与其他别离技术(如大孔吸附树脂)的联合使用已越来越广泛。优点：节能、别离系数较大、减少污染、无相变，在常温下操作，浓缩和纯化可在同一步完成，特别适用于热敏性物质的处理，可以局部取代传统的别离技术缺点：一是价格，二是膜的污染，三是由此而产生的膜通量衰减，四是膜别离性能的提高。4、超滤技术超滤技术是用各种排阻分子大小不同规格的适当药材，制成滤膜或中空纤维束，在特定的超撼器上进行别离的技术。5、高速离心技术

高速离心技术:是利用高速转动产生的离心力来别离液态非均匀相混合物而到达别离的技术。转速可达3000-50000转/s高速离心机高速离心技术流程中药制剂新技术之粉碎技术：1、低温冷冻粉碎技术2、气流粉碎技术3、超微粉碎技术1、低温冷冻粉碎技术:药物在低温时脆性增加，易于粉碎。2、气流粉碎:是利用高速气体使药物顺粒之间以及顺粒与器壁之间碰撞而产生的粉碎作用。实验室气流粉碎机3、超微粉碎:是以植物类药材细胞破壁为目的的粉碎作业。细胞经破壁后，胞内的有效成分可充分基峪出来，从而提高药物的释放速度和释放t,增加药物吸收率，提高其生物利用度，保存生物活性成分，提高药效。超微粉碎机中药制剂新技术之枯燥技术：1、沸腾枯燥技术2、喷雾枯燥技术3、冷冻枯燥技术4、红外枯燥技术1、沸腾干操技术:是利用热空气流使湿顺粒悬浮，呈流态化，热空气在湿顺粒间通过，在动态下进行热交换，带走水分而到达干操的目的。沸腾干燥机2、喷雾枯燥技术:是流化技术用于液态物料枯燥的一种好方法。是将被枯燥的液体物料浓缩到一定浓度，经喷雾嘴喷成细小雾滴，使总面积极大的增加，与热气流相遇进行热交换，使在数秒钟内完成水分的蒸发，物料枯燥成粉状或颗粒状。喷雾干燥机3、冷冻干操技术:是指被干操液体冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，冰直接升华变成汽除去，以到达枯燥的目的。4、红外枯燥技术:是利用远红外辐射元件发出的远红外线被加热物质吸收中药制剂新技术之其他技术：1、微波提取技术2、固体分散技术3、酶法提取技术4、β-环糊精(CD)包合技术1、微波提取技术〔microwaveassistedextraction,MAE〕原理：微波提取技术是利用微波能来提高提取效率的一种新技术。其提取机理首先是由于微波产生的电磁场加速了被提取部分成分向提取溶剂界面扩散的速度；其二由于吸收了微波能使得被提取物质的细胞内部温度迅速上升，细胞内外形成压力差导致细胞壁破裂，从而使细胞内成分在较低温度下便可进入提取溶剂并溶解

优点：由于提取条件具有短时、快速等特性，从而在活性物质成分的提取中可有效的保护功能成分和风味物质，符合热敏性物料的提取工艺，并能保护有效物质的充分溶出。利用该技术还具有提取效率高、纯度高、改善产品品质、缩短生产周期、节约能源、降低成本等特点。局限性：（1）它只适用于热稳定的产物，如多糖、核酸、生物碱、挥发油、黄酮类等化学成分，对热敏性物质如蛋白质、多肽、酶等微波加热容易导致它们变性失活；（2）在中药有效成分的提取中，药材的粒度及含水量、溶剂的极性与用量、微波功率、辐射时间等工艺参数对提取率均有影响，因此应考察各种影响因素，以期获得最佳工艺；（3）微波提取法设备投资费用和产品的成本费用较高，同时对人体，尤其对眼睛有影响，应用时需注意微波的泄漏和防护。2、固体分散技术原理：将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散体是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势(抑晶性)，表面积扩大，载体本身对药物的溶出有促进作用，因此，固体分散体较原药物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促进了药物的吸收和生物利用度特点：（1）将难溶性药物制成固体分散体，药物以不同状态（分子、胶体、无定形、微晶化等）分散于载体中，增加药物的溶解速度及溶出速率，改善药物的吸收及生物利用度；（2）将易挥发、稳定性差易分解的药物制成固体分散体系可提高药物的稳定性、便于贮存，减少用药剂量，降低成本，更便于制剂的质量控制；（3）对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，制成控释、缓释、肠溶等不同剂型；（4）将小剂量药物均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易控制，使用药更加安全。存在问题：（1）制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物；（2）使用的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多，同时载体材料的老化现象，也是不可忽视的问题；（3）采用冷冻干燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很高，传统的溶剂法又难于处理粘性过大的共沉淀物。3、酶法提取技术原理：选用适当的酶作用于药用植物材料，可以使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶质等物质降解，破坏细胞壁的致密构造，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力，从而有利于有效成分的溶出。另一方面，通过选择适当的酶类，可以有效地使中药材中的目标物溶出，同时控制非目标物的溶出，在提高溶出效率的同时，为后续的提取液的精制创造有利条件。应用及其局限性：广泛应用于中药花粉多糖、药用菌胞内多糖及动物药多糖的提取。此外，酶法也逐渐应用于中草药其它有效成分提取。酶法作用条件温和，通过酶法破壁去除杂质可以明显提高收率，具有较大的应用潜力。但酶的最佳温度及最佳pH值往往在一个很小的范围内，必须严格控制酶反应的温度及pH值。另外提取的过程中，有可能改变中药中某些成分，产生新的化学物质，因此酶法提取技术尚需深入研究4、β-环糊精(CD)包合技术原理：β-CD包合物分子是由主分子和客分子二大部分组成，具有包合作用的外层β-CD分子称为主分子，被包合在主分子空间中的小分子物质称为客分子。β-CD的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物，药物分子被包合或嵌入β-环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。优点：（1）能增加难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度；（2）将挥发油制成β-CD包合物使液态药物粉末化，增加稳定性，并进一步制成固体制剂，扩大了应用范围，提高了药物稳定性，延长药效和保存期；（3）改善不良气味，减少药物刺激性，降低毒副作用；（5）使药物缓释；（6）用于有效成分的分离和含量测定局限性：

β-CD对所能包含的分子大小有所限制，水中溶解度较低，应用范围有一定的局限性中药制剂新技术之展望：

除上述高新技术外，还有半仿声提取、超声波提取等新的技术。许多研究显示，这些新技术能极大提高中药化学成分的收率与质量，节约