危重症患者肝功能不全

LiverDysfunctioninCriticallyillPatients

危重症患者肝功能不全JenniferM.Newton,AndrewAronsohn,andDonaldM,Jensen引言肝功能障碍极其并发症在ICU中非常常见。严重疾病引起肝脏损伤的原因包括血流动力学与氧输送的改变、代谢紊乱、炎症反应与药物治疗的影响等。损害肝脏的生物解毒、免疫应答以及合成蛋白、炎症介质与胆汁等主要功能。这些重要的损害加剧疾病恶化，引起恶性循环。在ICU，肝功能障碍发病率、病死率与医疗费用都高。本文目的是阐述ICU常见肝功能障碍的原因、病理生理机制、并发症及治疗等情况。内容缺氧性肝炎脓毒症时肝功能不全药物诱导的肝功能损害急性非结石性胆囊炎缺氧性肝炎病理生理学损伤机制慢性心力衰竭急性心力衰竭呼吸衰竭感染性休克临床表现、诊断、处理急性非结石性胆囊炎缺氧性肝炎1901年尸检首次描述了围绕中心静脉的肝坏死的中心小叶坏死。中心小叶坏死的病因学假说：感染毒性介导损伤心力衰竭导致充血性损伤循环休克引起缺血性损伤（休克肝、缺血性肝炎）20世纪90年代研究证明低灌注只是肝细胞缺氧机制之一，缺氧性肝炎术语诞生。肝细胞缺氧发生在伴或不伴休克的急慢性心力衰竭、呼吸衰竭、脓毒血症。缺氧性肝炎缺氧性肝炎（HH）：在特定的临床情况下肝细胞氧合受到影响后出现血清转氨酶急性可逆性升高。排除已知的导致肝炎或引起肝细胞损伤的因素。缺氧性肝病的结果是中心小叶肝细胞坏死。一般转氨酶应至少升高超过正常上限20倍。发病率为千分之一ICU患者发病率1%常见病因：急慢性心率衰竭呼吸衰竭感染性休克缺氧性肝炎发病机制缺血的保护性机制双重血供系统：（20-25%ofco,门V70-80%，肝20-30%，氧供相当）肝动脉缓冲反应肝血窦对氧的高通透性休克并非缺氧性肝炎所需（只有51%曾发生过低血压）再灌注引起的再氧合是关键肝细胞坏死发生在再灌注而非缺血时。肝细胞损伤两个阶段：枯否细胞活化、多型核细胞活化。氧化应激产生炎性细胞因子破坏微循环等方式损伤机制（慢性心衰）肝脏低灌注CO降低导致肝脏氧供减少休克不是必须肝脏淤血右心压力升高导致肝淤血导致肝血窦扩张影响氧弥散。单独肝缺血不发生HH心源性休克者HH与无HH低血压水平一致，但HH者CVP更高失血性和低血容量性休克很少发生HH充血性心力衰竭发生在HH者肝脏损伤前曾发生如心律失常、肺水肿、心肌梗死的急性事件。损伤机制（急性心衰）除休克更常见外血流动力学情况与慢性心力衰竭患者相似，肝脏氧供的减少主要与心输出量的急剧下降有关外。损伤机制（呼吸衰竭）

机制呼吸衰竭导致低氧血症影响肝脏氧供肝淤血损伤机制（感染性休克）占HH15—30%，常在长时间休克时发生氧供（CO,Hb、氧饱和度）增加机制对氧需求增加氧摄取下降（机制不明）临床表现、诊断及处理诊断标准：（1）存在心力衰竭、呼吸衰竭或循环衰竭的临床情况；（2）血清转氨酶急剧升高至少超过正常上限20倍（3）除外其他疾病导致的急性肝细胞坏死，特别是病毒性和药物性肝炎。不需要行肝活检，影像学没有价值。临床表现、诊断及处理无休克或心脏疾病未被发现可能漏诊。HH与对乙酰氨基酚中毒或疱疹性肝炎混淆ICU黄疸由胆汁淤积引起，常在住院后期发生，血清转氨酶升高时间长但程度低。肝梗死常伴发热、右上腹痛，在增强CT上有界限清楚的无灌注区。临床表现、诊断及处理HH入院时血清转氨酶和LDH升高，高峰在入院24小时内。AST峰值（正常上限45-150倍）高于ALT（正常上限30—70倍）且高峰早于ALTLDH峰值大约为正常上限15-3倍，高于病毒性肝炎。24小时内血清转氨醇与LDH开始下降，10-15天内恢复正常。早期会出现凝血酶原活动度下降，进而导致国际标准化比值（INR）升至2.6-2.7的高峰。HH也可以发生轻度的胆红素升高，但并非主要表现，明显的黄疸极少见。缺氧性肝炎时经常同时伴有肾功能不全，在病毒性或药物诱发肝损害却不常见。临床表现、诊断及处理缺氧性肝炎提示预后不良，住院死亡率56%，1年生存率约为25%。缺氧性肝炎的ICU患者病死率更高。多变量回归分析发现缺氧性肝炎、感染性休克、INR>2、SOFA评分>10是总体病死率高的独立危险因素。临床表现、诊断及处理治疗原则：纠正原发病以及血流动力学异常。在没有特效治疗的情况下以改善肝脏的氧供及避免肝淤血为目标。通畅通过使用升压药、机械通气及细致的容量管理达到目标。脓毒症时肝功能不全肝脏是宿主防御器官肝脏是损伤的靶器官脓毒症时高胆红素血症诊断、治疗和预后脓毒症时肝功能不全脓毒症是由病原感染引起炎症反应失调导致的临床综合症，会导致大量细胞因子、舒血管物质的释放、白细胞迁移及微血管通透性增加。发病率高，估计240/10万左右，病死率20-50.脓毒症时肝脏是主要的宿主防御介质，但由于一系列的强烈的炎症反应也给自身带来了损伤的风险。11%重症患者早期就存在肝功能不全，是预后不良的独立危险因素。肝脏是宿主防御器官最大的巨噬细胞归巢地清除血流中的细菌和内毒素抗原呈递产生很多蛋白物质肝细胞产生凝血因子、补体蛋白、急性期蛋白。枯否细胞清除炎症介质与细胞因子控制全身炎症反应。肝脏是宿主防御器官脓毒症与SIRS时存在两种不同时期肝损害。原发性的肝功能不全有肝脏灌注不足引起CO下降肠系膜动脉血管收缩引起门静脉血流下降（主要）抑制肝动脉缓冲反应内毒素与炎症介质改变细胞代谢活动原发性肝功能不全导致血管内凝血的发生。但这个过程主要由灌注不足引起，适当的复苏可逆转大部分损伤。肝脏是宿主防御器官脓毒症与SIRS时存在两种不同时期肝损害肝脏由多种不同的细胞组成，在对感染和脓毒症应答过程中细胞间交互作用导致了继发性肝功能不全。活化的枯否细胞产生炎症因子趋化因子将炎症细胞招募至肝脏并合成细胞因子、一氧化氮、类花生酸介质（如白介素B4）及活性氧等。白介素B4、TNF-a的将多型核细胞招募至肝脏并将其活化。多型核细胞与肝窦内皮细胞粘附分子表达上调使得多型核细胞移行并形成微血管血栓。移入肝实质释放活性氧及蛋白酶引起肝细胞损伤。内皮细胞获得促凝与促炎活性通过IL-1、IL-6、一氧化氮、一氧化碳等产物参与了全身及肝脏循环的调节。肝功能不全时TNF-a外溢将促使多器官功能不全恶化。脓毒症时高胆红素血症黄疸是危重患者常见的并发症，仅次于恶性梗阻性黄疸，脓毒症相关的胆汁淤积是住院患者黄疸的首要原因。黄疸的水平与器官衰竭数目与病死率有关。革兰阳性菌和革兰阴性菌可引起。机制：溶血胆汁淤积肝细胞功能障碍胆道功能障碍胆红素与胆汁酸正常生理过程胆红素：血红素与其他血红素蛋白降解后以非结合胆红素的形式释放入血，并与白蛋白紧密的可逆性结合。白蛋白-胆红素复合物在肝血窦中解离，胆红素通过OATPs通过基底膜。胆红素与胞质蛋白在肝细胞内结合生成结合胆红素。结合胆红素通过MRP2分泌至胆汁。胆汁盐：在肝细胞合成或通过肠肝循环被摄入肝细胞内。结合胆盐在基底膜通过NTCP摄入肝细胞，非结合胆汁酸通过不依赖NaOATPs摄入肝细胞。内化的胆汁酸被结合至胞质转运蛋白并运送至毛细血管膜，胆盐通过BSEP或MRP2转移至毛细血管。胆盐及其他溶质导致毛细血管存在渗透梯度，水和其他无机阳离子透过紧密连接弥散入毛细血管。cAMP活化囊性纤维化跨膜调节子通过促使CL—HCO3-交换蛋白-2分泌碳酸氢盐维持胆汁的流动性。胆盐外排泵MRP3与MRP4正常低表达，胆汁淤积时表达上调，将胆盐泵回肝血窦。胆汁淤积的肝细胞机制脓毒症与全身炎症反应综合征时，胆红素摄入与分泌减少导致高胆红素血症，胆盐摄入与分泌减少引起胆汁流缓慢或胆汁淤积。枯否细胞与内皮细胞接触内毒素，尤其是接触LPS后会释放TNF-a、IL-6及IL-1B引起肝细胞与胆管相关的胆汁淤积。基底膜OATP家族转运蛋白与NTCP对底物的摄取下降，减少胆红素和胆酸向肝细胞转运。毛细胆管膜BSEP与MRP2基因表达和活性下降。诱导NO合成改变紧密连接与缝隙连接，使肝门与胆管区梯度紊乱，导致胆汁流下降。降低毛细血管的运动性。胆汁淤积的胆管机制促炎细胞因子与NO诱导胆管细胞病变并在胆管水平引起胆汁淤积。胆管细胞的紧密连接和屏障功能受到干扰，抑制氯化物、碳酸氢盐与液体向胆管分泌，影响胆汁的碱化与水合，影响胆汁流动。胆管分泌INF-y、TNF与生长因子，可促发或维持胆道炎。感染性休克、烧伤和外伤的危重患者发生进行性硬化性胆管炎。提示预后不良机制不明，可能与胆道缺血有关。典型的表现是胆红素、ALP与yGTT升高。确诊：内镜下逆行性胰胆管造影。组织学表现：胆道增生、肝门淋巴细胞浸润、肝门及胆管周围纤维增生。部分患者在疾病好转后仍快速进展为肝硬化，只能进行肝移植。诊断、治疗与预后诊断：主要基于存在感染的临床表现，通常发生在脓毒症时。胆红素通常升高至5-10mg/dL，偶尔也会升高至30-50mg/dL，以结合胆红素升高为主。典型的病例ALP和血清转氨酶通常轻度升高，LDH一般正常。肝活检表现为肝内胆汁淤积伴枯否细胞增生、肝细胞减少、肝门单核细胞浸润，但通常情况下并不需要行肝活检脓毒症得到良好的治疗但高胆红素血症持续且ALP