他汀-冠心病调脂治疗的基石

他汀类药物----冠心病降脂治疗的基石

胆固醇升高是冠心病的致病性危险因素流行病学研究动物实验高胆固醇血症相关基因研究大量循证医学证据早期降脂一级预防试验

（1960－1990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02早期降脂二级预防试验

（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠部分切除术

N=838,P<0.001%

*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).早期降脂临床试验结果小结降低TC（LDL-C）：冠心病事件明显下降。冠心病死亡有下降的趋势。非心血管性疾病所致死亡有所增加。总死亡率无下降或稍有增加。为什么会出现这种现象？真正原因不清楚？可能与下列因素有关：因为没有好的降血脂药物，胆固醇降低幅度不够降脂药物的不良反应混杂因素的干扰1994年，第一项他汀的临床试验结果发表北欧辛伐他汀生存研究（4S）4SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95%CI:-27to-54.

‡P=0.003.4S:二级预防研究降低LDL-C

对冠脉事件的作用-25-358-42†-30‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510Subjects: 4,444

(81%men,19%women)Agerange:35-70yrMeanbaselineTC:261mg/dLMeanbaselineLDL-C:188mg/dLDuration:5yrIntervention: Simvastatin

20-40mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

*

4S重要结果

对照组辛伐他汀组危险性死亡原因(n=2223)(n=2221)减低所有CHD死亡18911142%*所有心血管病死亡20713635%*癌症3533自杀45创伤31

其他77所有非心血管病死亡4946所有死亡25618230%**p<0.000014S的重要贡献大幅度降低胆固醇确能降低冠心病事件及死亡率！他汀降脂是安全的，不会引起自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病发生率上升。-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005.†

P=0.042.‡

P=0.051.Subjects:6,595menAgerange:45-64yrMeanbaselineTC:272mg/dLMeanbaselineLDL-C:192mg/dLDuration:5yrIntervention: Pravastatin

40mg/day†TCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortalityWOSCOPS:一级预防试验中男性降低血脂对冠脉事件的影响‡%+

SacksFMetal.AmJ

Cardiol.1995;75:621-623.PfefferMAetal.AmJ

Cardiol.1995;76:98C-106C.SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.TCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality*Ascomparedtoplacebo.

†P=0.003.Subjects:4,159men/womenAgerange:21-75yrMeanbaselineTC:209mg/dLMeanbaselineLDL-C:139mg/dLDuration:5yrIntervention: Pravastatin

40mg/dayCARE:对于胆固醇水平不高的冠心病患者降

血脂治疗对血脂和冠心病事件的影响%+

***†LIPID:对于胆固醇水平不高的冠心病患者降

血脂治疗对血脂和冠心病事件的影响LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357.Subjects:9,014

(83%men,17%women)Agerange:55-67yrMedianbaselineTC:218mg/dL

MedianbaselineLDL-C:150mg/dL

Duration:6yr

Intervention:Pravastatin (40mg/day)TCLDL-CNonfatal

MI/CHD

deathCHD

deathAll-cause

mortalityHDL-C-18-25-24*-24*-22*5*P<0.001%AFCAPS/TexCAPS:降低LDL-C对胆固醇不高的患者的作用%DTCLDL-CHDL-CMICUARVSubjects:6,60585%men,45-73yr15%women,55-73yrBaselinelipids:TC:221mg/dLLDL-C:150mg/dLHDL-C:men,36mg/dLwomen,40mg/dLIntervention: Lovastatin

20-40mg/dayC=coronaryeventsdefinedasfatal/nonfatalmyocardialinfarction,suddendeath,andunstableangina;MI=fatal/nonfatalmyocardialinfarction;UA=unstableangina;RV=revascularizations.DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.P<0.001P=0.002P=0.02P=0.001在冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１应用他汀类降脂药物。２追踪观察时间长。３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。４冠心病死亡率和致残率显著下降。５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计6３个临床试验，涉及１７万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）荟萃分析的结果：（１）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03。（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）。二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。2001年NCEPATPIII

降低LDL-C:冠心病降脂治疗的首要目标!

他汀类药物:降低胆固醇的首选用药!减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求减少中风减少总死亡率丰富循证依据表明：

应用他汀类药物治疗明确获益1.他汀抗动脉粥样硬化作用斑块研究的证据

他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展冠造“粥斑”消退LDL需下降多少？LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年随访研究（冠脉造影）证明：ThompsonGRetd.CurrOponLipidol1995;6:386-800.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLACIREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLACILDL-Creduction,%Progression(MLDdecrease),mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne

CM.AmJCardiol.1998:82:5M-11M.他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:

LDL-C降低30-40%可以延缓进展，但未阻断或逆转进展-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboCAMELOT4

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinMeanLDL-C(mg/dL)IVUS研究†：平均LDL-C水平与斑块体积百分数(PAV)变化的相关性

ChangeinPercent

AtheromaVolume*

(%)†ASTEROIDandREVERSALinvestigatedactivestatintreatment;A-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOTinvestigatednon-statintherapiesbutincludedplaceboarmswhoreceivedbackgroundstatintherapy(62%,80%and84%respectively).*MedianchangeinPAVfromASTEROIDandREVERSAL;LSmeanchangeinPAVfromA-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOT1NissenSetal.NEnglJMed2006;354:1253-1263.2TardifJetal.Circulation2004;110:3372-3377.3NissenSetal.JAMA

2006;295(13):1556-15654NissenSetal.JAMA2004;292:2217–2225.5NissenSetal.JAMA2004;291:1071–1080ProgressionRegression2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5Percent

ChangeInAtheromaVolumep=0.02†Progression(p=0.001)Nochange(p=0.98)PravastatinAtorvastatinREVERSAL:主要终点（斑块体积百分比变化）高剂量他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效（ASTEROID试验）应用极高强度的他汀治疗（瑞舒伐他汀40mg/d）降低LDL-C水平达到平均60.8mg/dL，HDL-C增加14.7%导致所有3个预设以IVUS测定的斑块负荷显示的动脉粥样硬化消退强化降脂使LDL-C水平低于目前指南规定的目标，同时伴随HDL-C显著增加，可以使动脉粥样硬化斑块消退2.他汀显著降低各种心血管事件降LDL-C：他汀与冠心病一级预防0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x

3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT5575