STOP ASCVD：从大数据看他汀安全性(2010版)

STOPASCVD：

从大数据看他汀安全性“大数据时代”正在变革医药卫生在医药卫生领域，采样一直有一个被我们广泛承认却又总有意避开的缺陷，现在这个缺陷越来越难以忽视了。采样忽视了细节考察。虽然我们别无选择，只能利用采样分析法来进行考察然而，从收集部分数据到收集尽可能多的数据的转变已经发生了。如果可能的话，我们会收集所有的数据，即“样本=总体”“大数据时代”正在变革医药卫生我们从严谨设计的随机对照研究到更广阔的真实世界——维克托·迈尔-舍恩伯格“大数据商业应用第一人”让我们聚焦在全球处方量最大的药物类别之一

——他汀类阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀122,377,000次数105,289,000次数35,505,000次数26,345,000次数27,843,000次数3,238,000次数从2005年7月1日到2011年3月31日根据IMS数据显示他汀全球处方量：PLoSONE7(8):e42866.ESC2013:EugeneBraunwald教授

总结心脏病学领域十大历史事件1、心电图2、心导管插入术3、冠状动脉造影4、心血管手术5、介入心脏病学6、冠心病监护病房（CCU）7、心血管药物：1972年英国的JamesBlack研发了β受体阻滞剂。20世纪70年代，美国的Cushman与Ondetti分离出了第一个ACEI类药物。1976年三共制药的AkiraEndo分离出了首个他汀类药物。这些心血管药物的研发延长了数千万心血管疾病患者的寿命。8、预防心脏病学9、超声心动图10、起搏器与植入式除颤仪他汀治疗获益毋庸置疑，

但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识/让我们从大数据看他汀安全性大数据来源：

FDA药物不良事件反应报告系统FDA药物不良事件反应报告系统（FDAAdverseEventReportingSystem）的原始数据库每季度报告最新数据/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htmFDA药物不良事件反应报告系统数据

从七方面描述每例报告人口统计学资料患者的年龄、性别等基本信息以及报告上报的时间、形式等药物相关资料药物的名称、用法用量以及与不良事件的关系不良事件资料药物I相关的不良事件（MedDRA中编码的不良事件）不良事件结局患者在不良事件中的结局报告来源资料报告的信息来源药物治疗资料药物治疗的起始和结束日期药物适应症报告中药物的适应症以下7个资料包，分别从7个不同方面描述每例不良事件反应报告每例不良事件反应报告在7个资料包中统一用独特的编码识别/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm根据药物与不良事件的关系将报告分为四类PS药物为不良反应事件的主要怀疑药物（PrimarySuspectDrug）SS药物为不良反应事件的次要怀疑药物（SecondarySuspectDrug）C药物与不良反应相伴随（

Concomitant

）I药物相互作用（

Interacting

）主要报告/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm2013美国阿托伐他汀用药盒数

约是瑞舒伐他汀的一倍/stats/atorvastatin/stats/crestor——Sales：销售额(千美元)

——Units：用量(千盒)3,656K7,012KFDA数据库是真实世界的报告数量，因此药物的使用量越大，报告的绝对数量会越高阿托伐他汀瑞舒伐他汀*阿托伐他汀包括仿制品；瑞舒伐他汀商品名可定/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm2013年前三季度6种他汀不良事件

反应报告总例数和PS报告总例数药物不良反应事件报告总数PS报告总例数阿托伐他汀125923514瑞舒伐他汀66241351辛伐他汀115711464普伐他汀3402163洛伐他汀105235氟伐他汀23120注：下面的分析主要针对PS报告前三种他汀用量较大，而阿托伐他汀用量最大。由于是真实世界的报告，因此只提供了报告数量需重点关注他汀治疗的五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性新发糖尿病抑郁、血小板减少症等2013年前三季度6种他汀不同类别

不良事件PS报告例数药物PS报告总例数肝损伤例数肾损伤例数肌肉损伤例数新发糖尿病例数抑郁例数血小板减少症例数阿托伐他汀35147987514238333瑞舒伐他汀1351126135396154192辛伐他汀1464539148113480普伐他汀1634830111洛伐他汀35107110氟伐他汀20307000瑞舒伐他汀在基础用量小于阿托伐他汀的情况下，肝肾损伤报告的绝对数量已经是5种他汀中最高/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm以下为每类不良事件在报告中的检索词肝损伤：liverdisorder；liverfunctiontestabnormal;liverinjury;jaundice;hepaticfailure;hepatitis肾脏损伤：proteinuria;renalfailure;hematuresis;renaldisorder;renalimpairment肌肉损伤：rhabdomyolysis；myalgia；myopathy；myositis；muscleweakness；muscleinjury糖尿病：diabetes;抑郁：depression;血小板减少症：thrombocytopenia阿托伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)阿托伐他汀351479(2.3%)87(2.5%)514(14.6%)238(6.8%)33(0.9%)3(0%)其他不良反应包括除了上述的六种重点研究的不良反应之外的所有不良反应，由于不良反应种类数目较多，以2013Q3阿托伐他汀为例，不良反应的种类约500多种，所以统一归类到其他中，不再细分不良反应事件所占比例每类不良反应事件例数PS报告总例数/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm注：在六类重点研究的不良反应中，比例前三位的用红色字体标出瑞舒伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)瑞舒伐他汀1351126(9.3%)135(10.0%)396(29.3%)154(11.4%)19(1.4%)2(0.1%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm辛伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)辛伐他汀146453(3.6%)91(6.2%)481(32.9%)13(0.9%)48(3.3%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm普伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)普伐他汀1634(2.5%)8(4.9%)30(18.4%)1(0.6%)1(0.6%)1(0.6%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm洛伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)洛伐他汀351(2.9%)0(0%)7(20.0%)1(2.9%)1(2.9%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm氟伐他汀6类不良事件反应报告例数

及在其PS报告中的比例药物PS报告总例数肝损伤例数(百分比)肾损伤例数(百分比)肌肉损伤例数(百分比)新发糖尿病例数(百分比)抑郁例数(百分比)血小板减少症例数(百分比)氟伐他汀203(15%)0(0%)7(35.0%)0(0%)0(0%)0(0%)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm阿托伐他汀不同剂量组

不良事件反应报告例数药物有剂量标注的PS报告例数肝损伤例数肾损伤例数肌肉损伤例数新发糖尿病例数抑郁例数血小板减少症例数阿托伐≤10mg4859(1.86%)11(2.27%)108(22.27%)15(3.09%)5(1.03%)0(0%)阿托伐20mg56614(2.47%)14(2.47%)86(15.19%)20(3.53%)6(1.06%)0(0%)阿托伐40mg48817(3.48%)8(1.64%)58(11.89%)25(5.12%)5(1.02%)0(0%)阿托伐80mg2381(0.42%)14(5.88%)35(14.71%)8(3.36%)4(1.68%)3(1.26%)注：在阿托伐他汀3514例PS报告中，仅有1777例有剂量标注，以上统计是在此1777例中进行的从以上数据来看，不同剂量的阿托伐他汀在大多数不良反应的报告率较低，总体安全性较好/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm瑞舒伐他汀不同剂量组

不良事件反应报告例数药物有剂量标注的PS报告例数肝损伤例数肾损伤例数肌肉损伤例数新发糖尿病例数抑郁例数血小板减少症例数瑞舒伐≤10mg51027(5.29%)14(2.75%)85(16.67%)19(3.73%)8(1.57%)1(0.20%)瑞舒伐20mg1521(0.66%)3(1.97%)23(15.13%)3(1.97%)4(2.63%)1(0.66%)瑞舒伐40mg764(5.26%)9(11.84%)25(32.89%)5(6.58%)2(2.63%)0(0%)注：在瑞舒伐他汀1351例PS报告中，仅有738例有剂量标注，以上统计是在此738例中进行的瑞舒伐他汀的10mg和20mg不良反应的报告百分比近似但40mg的肌肉损伤、肾损伤、新发糖尿病比例大幅度增加/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm瑞舒伐他汀随着剂量的增加

不良事件的种类更为复杂药物有剂量标注的PS报告例数不良反应的种类数阿托伐≤10mg485713阿托伐20mg566763阿托伐40mg488646阿托伐80mg238359瑞舒伐≤10mg510925瑞舒伐20mg152414瑞舒伐40mg76260瑞舒伐他汀随着剂量的增加，不良事件的种类增加明显，平均到每位患者的不良事件种类数量高于阿托伐他汀平均每位患者的不良事件种类/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm注：平均每位患者的不良事件种类=有剂量标注的PS报告例数不良反应的种类数统计结果小结一阿托伐他汀与其他他汀相似，肌肉不良反应（14.6%）和新发糖尿病（6.8%）在其总不良事件中所占相对比例居于前2位肝损伤（2.3%）和肾损伤（2.5%）所占自身比例相对较低不同剂量组的阿托伐他汀在大多数不良反应的报告率相似，总体安全性良好以上数据分析是在未知2013年前三季度每种他汀基础处方量的情况下进行的数据分析是基于FDA不良事件反应报告系统，描述了每类他汀的不良事件报告例数及每类不良事件在其自身报告中的比例特征统计结果小结二瑞舒伐他汀肌肉不良反应事件所占自身报告比例达29.3%肾损伤（10%）和新发糖尿病（11.4%）所占自身比例较高高剂量组的肌肉损伤、肾损伤、新发糖尿病比例较低剂量组有所增加随着剂量增加，不良事件种类有所增加辛伐他汀肌肉损伤占全部不良反应的32.9%，比例较高普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀因处方量相对较少，主要的不良反应事件报告也相对较少，在此不做进一步分析基于以上大数据，回顾FDA对他汀的安全性公告2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：

他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2010FDA安全公告：

高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm2011年12月,京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号;PLoSONE2011;6(12):e28124.Proportionalreportingratio(PRR)Reportingoddsratio(ROR)Informationcomponent(IC)EmpiricalBayesgeometricmean(EBGM)2011FDA不良事件报告系统数据：客观看待他汀间肌肉和肾脏安全性差异2011FDA不良事件报告数据分析：

发现不同他汀肌肉安全性存在差异.PLoSONE2011;6(12):e28124.瑞舒伐他汀的肌痛、横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶（CPK）升高的定量监测信号较阿托伐他汀和普伐他汀更强统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则2011FDA不良事件报告数据分析：

不同他汀肾脏安全性存在差异四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀的这种关联性是临界的未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号Proportionalreportingratio(PRR)未检测到未检测到.PLoSONE2011;6(12):e28124.2012FDA不良事件报告系统数据分析：

进一步佐证不同他汀肌肉安全性的差异调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：①横纹肌溶解，②肌痛肌病肌炎的复合事件，③非肌肉相关的不良事件，恶心症状相对风险PLoSONE2012;7(8):e428662012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：

应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异在亚洲人群，由于血浆浓度的增加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时，应该考虑系统暴露增加的风险药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist基于以上大数据，回顾他汀安全性相关RCT研究和META分析荟萃分析：阿托伐他汀肝脏和肾脏

安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀组持续CK大于10ULN的发生率0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3ULN的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性AmJCardiol2006;97:61–67PLANET研究：

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANET研究基金来自于阿斯利康公司1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6PLANETⅠ1PLANETⅡ2在伴有中度蛋白尿的ASCVD#高危患者中，

阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1PLANETII：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease动脉粥样硬化性心血管疾病eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好PLANETI：DM+高胆固醇血症合并中度