肠促胰素治疗非传染性糖尿病的研究进展

肠促胰素治疗非传染性糖尿病的研究进展

糖尿病是一种高度发病率的非感染性疾病，药物治疗是主要的治疗方法。然而，以往的抗糖尿病药物会出现降低血糖标准的障碍，如降低血糖、体重增加和心血管事件的风险。因此，新型抗糖尿病药物的安全性无疑是研究的重点。本文重点探讨抗糖尿病新药二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂的安全性。1glp-1激动剂肠促胰素激素中的胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)不仅可作用于β细胞增加早期和晚期时相胰岛素分泌,还对α细胞有双向调节作用,然而,因GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸易被DPP-4裂解,从而迅速失活,血浆半衰期仅1~2min。因此,研发GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂是解决这一问题的关键。鉴于DPP-4抑制剂可以口服给药,在给药方式上明显优于需要皮下注射的GLP-1激动剂,成为抗糖尿病药研发的热点。目前降糖药物治疗相关的低血糖危害已给糖尿病患者实现有效治疗获益造成极大障碍,美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会/美国糖尿病学会(ACCF/ACC/ADA)联合声明指出:“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。”而DPP-4抑制剂对血糖的调控呈葡萄糖浓度依赖性:当血糖增高时,DPP-4抑制剂使GLP-1持续起效,作用于β细胞促进胰岛素分泌,同时还作用于α细胞,减少胰高血糖素分泌;当血糖降至正常或稍低时,胰岛素分泌逐渐减少而胰高血糖素分泌逐渐增多,从而可避免发生低血糖,而且GLP-1作用于α细胞减少胰高血糖素分泌也有助于血糖控制,并能防止β细胞“过劳”,保护2型糖尿病患者脆弱的β细胞。这一独特的作用机制,能够减少低血糖发生的风险,更稳定地控制血糖,较传统的促胰岛素分泌剂类降糖药具有优势。2羟基自由基因子dpp-4抑制剂利用X线衍射技术已确定出DPP-4的重要结构特征,并通过明确其多个活性位点和活性表面的结构信息获得了DPP-4抑制剂-酶结合的分子间相互作用模式,为DPP-4抑制剂的研发提供了依据。现有的DPP-4抑制剂根据其结构特点,可分为两类,即拟肽类DPP-4抑制剂和非拟肽类DPP-4抑制剂。其中拟肽类DPP-4抑制剂可分为α-氨基酸类(代表药物维格列汀、沙格列汀)和β-氨基酸类(代表药物西格列汀),非拟肽类DPP-4抑制剂可分为氨甲基嘧啶类、黄嘌呤类、嘧啶酮类、苯并喹啉类等。而进一步的研究显示,以喹唑酮为骨架产生的活性DPP-4抑制剂,极低浓度即可抑制CYP3A4活性、阻断hERG(humanether-a-go-gorelatedgene)通道。而hERG通道是心肌细胞上一类重要的离子通道,参与精确调控细胞静息膜电位和动作电位,其功能缺失会延长QT间期,可能导致致命性心律失常。深入研究则显示,用嘧啶二酮代替喹唑酮骨架之后的DPP-4抑制剂(如阿格列汀),在浓度达到30μmol/L时不会抑制肝酶CYP,也不会阻断hERG通道,在安全性方面具有一定的优势。优效而安全的DPP-4抑制剂不仅需强效抑制DPP-4活性,还需提高对DPP-4酶的选择性。由于DPP-4类似活性的酶家族包括成纤维细胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8和DPP-9,它们在生理学上的重要性尚在研究中,如果药物对DPP-4选择性不高,可能会引起潜在的不良反应。利用X线衍射技术已发现DPP-4的活性位点与DPP-8和DPP-9存在结构差异,在已上市的几种DPP-4抑制剂中,不同的DPP-4酶抑制剂对于DPP-4的选择性差异较大,与DPP-8、DPP-9相比,阿格列汀对DPP-4的选择性超过14000倍;与DPP-2相比,利格列汀对DPP-4的选择性超过100000倍(见表1,IC50:半抑制浓度)。尽管高选择性保证了对DPP-4靶向作用更为明显,较少或不作用于同类丝氨酸蛋白酶家族成员中的DPP-8、DPP-9和FAP,从而避免非靶向作用带来的不良反应,如脱发、皮肤毒性、血小板计数减少、网织红细胞计数减少、脾肿大、多器官组织病理改变等。但是关于DPP-8、DPP-9和FAP的研究尚未深入,相关不良反应的判断和与选择性高低相关的安全性评价仍需要进一步的研究证实。3dpp-4抑制剂的安全性DPP-4抑制剂常见不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心、腹痛、腹泻等,少数还可以有血管性水肿、荨麻疹、皮肤血管炎等过敏性反应,肝酶升高、尿路感染、咳嗽、呼吸困难、乏力以及胰腺炎等也偶有报道。一项包含西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀的文献荟萃(Meta)分析显示,DPP-4抑制剂与安慰剂对比,其低血糖风险是增加的;但是相较于其他抗糖尿病药,此风险没有显著性差异,而其他严重不良反应的发生率低于其他抗糖尿病药,且不增加鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染的风险。一项包含中国、印度、韩国的多中心、随机、双盲临床试验中,在糖化血红蛋白(HbA1c)显著下降的同时,单用西格列汀患者的体质量升高仅0.6kg,与对照组相比,差异无统计学意义,且无一例低血糖报告出现;患者的药物相关不良事件发生率为2.8%、严重不良事件发生率为1.7%,药物相关的严重不良事件发生率为0.3%,均在较低范围,实验室相关不良事件均为轻度不良事件,与对照组比较,差异无统计学意义。DPP-4属于丝氨酸蛋白酶,广泛存在于多种器官、组织内皮细胞中,功能诸多,对该酶系受到抑制而产生的影响尚需关注。迄今,临床前动物研究和临床研究中尚未发现DPP-4抑制剂促发全身性炎症、免疫反应、秃顶、血小板减少症、贫血等不良反应。SAVOR研究中,DPP-4抑制剂组血小板计数减少、淋巴细胞计数减少、感染、恶性肿瘤、过敏反应或皮肤反应、骨折及肝功能异常的发生率与对照组相似。急性坏死性胰腺炎是DPP-4抑制剂治疗中受到普遍关注的问题之一。非临床研究结果表明,DPP-4抑制剂可导致大鼠胰腺炎和胰腺导管化生的发生率增加以及胰腺导管细胞更新速度加快。尽管已收到关于西格列汀、沙格列汀、利格列汀诱发胰腺炎的上市前和上市后临床报告,但不可否认,2型糖尿病患者本身即为急性胰腺炎的高风险人群。此外,已经证明了2型糖尿病患者的急性胰腺炎风险高于未患2型糖尿病的个体。国外有应用西格列汀后引起胰腺炎的报道,因此美国食品药品管理局(FDA)已忠告医师及广大患者关于修订西格列汀及其复方制剂用药后发生胰腺炎的报告信息,FDA称该药上市后于2006年10月—2009年2月已收到88例急性胰腺炎的报告,包括2例出血性或坏死性胰腺炎,建议使用该药过程中应严密监测,一旦怀疑发生胰腺炎应立即停药。2013年,评估沙格列汀和阿格列汀心血管安全性的大型随机对照试验(RCT)SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究相继公布,这2项研究分别入选16492、5380例2型糖尿病患者,平均观察时间为2.1、1.5年,结果显示,沙格列汀或阿格列汀组与安慰剂组之间的胰腺炎或胰腺肿瘤发生率没有显著差异。此外,其他DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的大型RCT研究目前还有多项正在进行之中,相信它们将会为基于GLP-1药物与胰腺炎或胰腺肿瘤之间的关系提供更多的重要证据。4dpp-4抑制剂的代谢DPP-4类药物已有多种单、复方制剂,为医师处方提供了诸多选择。已上市的DPP-4抑制剂的药动学特点见表2。DPP-4类药物尽管IC50各不相同,但在各自的治疗剂量下对DPP-4的抑制率大体相似。它们都有较高的口服生物利用度,并且不受进食与否影响;吸收快,达峰时间通常在1~2h。除维格列汀1日2次给药外,其余DPP-4抑制剂都是1日1次给药。DPP-4抑制剂中只有沙格列汀主要由CYP3A4/A5代谢外,因此,发生药物相互作用的风险低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外,其余都主要通过肾脏排泄。阿格列汀的半衰期最长,而沙格列汀最短,但沙格列汀的代谢产物仍具有一定的活性。各类DPP-4抑制剂的代谢和排泄途径差别很大,因而在肝、肾功能不全患者中的使用也有区别,见表3(肾功能不全分级:轻度为60ml/min≤肌酐清除率<90ml/min,中度为30ml/min≤肌酐清除率<60ml/min,重度为肌酐清除率<30ml/min)。西格列汀主要以原形药经尿液排泄,随着肾功能减退,应适当减少用量;维格列汀主要在肾脏代谢为无活性产物并经肾脏排泄,该过程不依赖肝酶CYP,所以不受这类酶的影响;沙格列汀主要在肝脏代谢,其活性代谢产物经尿液排泄;利格列汀几乎完全经胆汁排泄。在肝、肾功能不全的患者中应用DPP-4抑制剂,应根据具体情况调整剂量。阿格列汀则在中度肾功能不全时需要开始减少剂量,而对于重度肝功能不全患者则需要禁用。5dpp-4抑制剂美国临床内分泌医师学会(AACE)在2009年推出的指南中,首次将DPP-4抑制剂纳入治疗流程,其可作为单药或联合治疗药物;该学会在随后更新的2011年指南中再次肯定了DPP-4抑制剂的有效性和安全性。2012年,国际糖尿病联盟(IDF)指出,存在肾损害或者其他禁忌证,二甲双胍不宜使用时,其他的替代方案包括磺酰脲类药(或格列奈类药)或者α-葡萄糖苷酶抑制剂,而DPP-4抑制剂则作为当血糖未达到控制目标时的二线治疗药物。于此同时,ADA和欧洲糖尿病学会(EASD)联合发表了《关于2型糖尿病的高血糖管理指南》,认为DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂同其他抗糖尿病药具有同样的地位,可以作为二甲双胍之后的二线治疗用药;更重要的是该指南认为二甲双胍与DPP-4抑制剂等肠促胰岛素的联合应用,可能是唯一能降血糖却不引起低血糖或体质量增加的用药组合。2013年AACE指南明确指出,药物属性例如低血糖、体质量增加、对心肝肾等重要脏器的安全性直接影响治疗选择,并对现有各种糖尿病治疗药物的安全性总结推荐,无论是低血糖发生风险、对体质量的影响,还是对胃肠道、心肾、骨骼的影响,DPP-4抑制剂均无不利影响(见表4,CKD:慢性肾脏病)。提示DPP-4抑制剂是所有抗糖尿病药中安全性谱最佳的一类药物。最新的2013年《中国2型糖尿病防治指南》(讨论稿)中,新增的肠促胰素类药DPP-4抑制剂和GLP-1类似物成为亮点,并首次被纳入二线药物。DPP-4抑制剂作为二甲双胍联合治疗的二线或三线用药,目前已受到多个机构的推荐,如苏格兰学院间指南网络(SIGN)、美国退伍军人管理局(VA)和英国国家健康与临床优化研究所(NICE)。DPP-4抑制剂与胰岛素联合使用,目前仍未受到AACE和ADA/EASD的指南推荐。在AACE2007年和2009年发表的指南中,DPP-4抑制剂尚未被证实可用于与胰岛素联合治疗,即使最新的VA、NICE或SIGN指南亦是如此。但部分临床研究已表明,DPP-4抑制剂可与胰岛素联合降糖。因此,在利格列汀、沙格列汀和西他列汀的处方标签上已经标注说明可以用于使用胰岛素治疗的患者。可见,在不久的将来,各类新出的指南有可能对DPP-4抑制剂与胰岛素联合使用给予适当的推荐和调整。综上所述,有效性与安全性兼顾的用药方案已成为临床糖尿病联合降糖策略的当务之急。DPP-4抑制剂作为一种较新的抗糖尿病药,具有良好的安全性和耐受性,无体质量增加或低血糖的风险。DPP-4抑制剂满足了当前2型糖尿病治疗的新要求,即从单纯控制HbA1c向稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进,