二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的机制

二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的机制

2型糖尿病是一种非常复杂的代谢性疾病。糖尿病的治疗效果并不乐观，治疗方法也有许多不足。英国糖尿病前瞻性研究小组指出,即使2型糖尿病患者已进行饮食控制并已服用磺脲类、二甲双胍等药物,但仍不能阻止β细胞功能恶化的进程,血糖逐渐失去控制,进而需要联合降糖效果更显著的药物治疗并最终使用胰岛素。因此,探索更新、更有效的治疗手段是非常必要的。研究证实,正常人进餐后肠促胰岛素分泌,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素并抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖、维持血糖正常。当患者发生2型糖尿病时肠促胰素分泌减少,导致β细胞敏感性降低、功能减退,内源型肠促胰素数分钟就会被二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)降解,半衰期很短。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4,使内源性肠促胰素水平得到生理性提高,并且使它们的作用时间延长,从而达到降血糖的作用。1沙格列汀1.1沙格列汀组与制剂组hba1c的变化一项24周的研究中,568例未经药物治疗、糖化血红蛋白(glycolatedhemoglobin,HbA1c)为7.0%~10.0%的2型糖尿病患者随机分为沙格列汀组(5mg/d)和安慰剂组。沙格列汀组HbA1c的下降幅度比安慰剂组更为显著(0.84%vs0.34%)。沙格列汀组中HbA1c<7%的受试者比例显著大于安慰剂组(45.8%vs28.8%)。1.2给药联合疗法1.2.1甲双醚的剂量对hba1c的影响在一项Ⅲ期研究中,1306例HbA1c为8.05~12.0%的2型糖尿病患者随机分为4组:分别服用沙格列汀5mg/d和二甲双胍500mg/d、沙格列汀10mg/d和二甲双胍500mg/d、沙格列汀10mg/d和安慰剂、二甲双胍500mg/d和安慰剂,第1周至第5周内逐渐将二甲双胍的剂量从500mg/d增加到2000mg/d,第6周至第78周内不变动二甲双胍的剂量;四组HbA1c分别下降了2.31%、2.33%、1.55%、1.79%;各组间的不良反应基本无差异,低血糖的发生率较低。1.2.2糖尿病患者治疗在一项Ⅲ期试验中,565例筛选期前接受过至少12周固定剂量噻唑烷二酮治疗的2型糖尿病患者随机分为三组,在噻唑烷二酮治疗的基础上分别加用沙格列汀2.5、5mg/d及安慰剂治疗76周;三组HbA1c的下降幅度分别为0.59%、1.09%和0.20%,三组间的不良反应无差异,低血糖发生率分别为1.0%、0%和0.5%。1.2.3增加了受试者用药的剂量一项24周的研究中,HbA1c为7.5%~10.0%的2型糖尿病患者随机分为三组,分别用沙格列汀2.5mg和格列苯脲7.5mg、沙格列汀5mg和格列苯脲7.5mg、格列苯脲10mg进行治疗,其中格列苯脲10mg治疗组中其剂量可增加至15mg;24周后,格列苯脲10mg治疗组中92%的受试者服用的剂量达到了15mg/d;沙格列汀2.5mg和格列苯脲7.5mg联合治疗组、沙格列汀5mg和格列苯脲7.5mg联合治疗组受试者HbA1c分别自基线下降了0.54%和0.64%,仅用格列苯脲进行治疗的受试者HbA1c则自基线升高了0.08%;两个联合治疗组中HbA1c达到7%以下的受试者比例显著高于仅用格列苯脲进行治疗的受试者,分别为22.4%、22.8%和9.1%;所有组间的不良反应无明显差别,三组低血糖的发生率分别为13.3%、14.6%和10.1%。2西格列廷2.1组患者治疗前后hba1c、监控总血糖和2h血糖比较表3一项随机双盲安慰剂的对照研究,对血糖控制不佳(HbA1c为6.5%~10%,空腹血糖≤15mmol/L)的2型糖尿病患者随机分为5组:分别服用25、50、100、200mg西格列汀以及安慰剂进行12周的治疗;第12周时,所有西格列汀治疗组HbA1c较基线水平(7.49%~7.65%)降低了0.69%~1.04%,远远大于安慰剂组HbA1c较基线水平的降低幅度;与安慰剂组相比,西格列汀治疗组显著降低了空腹血糖(降低幅度为0.88~1.24mmol/L)和餐后2h血糖(降低幅度为2.24~3.61mmol/L),且呈剂量依赖性;50、100、200mg这三个西格列汀治疗组在HbA1c、空腹血糖和餐后2h血糖的降低幅度方面无显著差异;相较于安慰剂,西他列汀发生低血糖的风险低(各西格列汀治疗组的低血糖发生率相近),且体质量增加极少。2.2联合治疗2.2.1型糖尿病患者的治疗用西格列汀100mg(每日1次)和二甲双胍500mg(每日2次)对150例HbA1c为7.0%~10.0%的2型糖尿病患者进行52周的治疗;52周后,HbA1c水平从(8.7±1.4)%降低至(7.2±1.3)%,空腹血糖从(9.2±3.0)mmol/L降低至(7.2±1.8)mmom/L,餐后2h血糖从(17.5±5.1)mmol/L降低至(10.9±3.6)mmol/L,未出现严重不良反应。2.2.2两组hba1c、血糖和餐后2h血糖的变化一项54周研究中,正在接受二甲双胍(≥1500mg/d)和罗格列酮(≥4mg/d)联合治疗的278例2型糖尿病患者(HbA1c为7.5%~11.0%)按照2∶1的比例随机分为两组,在原有联合治疗的基础上一组加用西格列汀100mg/d,另一组加用安慰剂;加用西格列汀治疗组的HbA1c、空腹血糖和餐后2h血糖的下降幅度均大于加用安慰剂治疗组;第18周和第54周时,加用西格列汀治疗组中HbA1c<7%的受试者比例分别为22%和26%,而加用安慰剂组则分别为8%和14%。3阿格列汀3.1阿格列汀治疗组、不同剂量组的阿格列汀治疗组、不同剂量组的药物治疗方法一项26周研究中,将未接受过药物治疗的2型糖尿病患者随机分为三组,分别为阿格列汀12.5mg/d治疗组、阿格列汀25mg/d治疗组和安慰剂组;三组HbA1c分别下降了0.56%、0.59%和0.02%,三组HbA1c水平达到≤7%水平的受试者比例分别为47.4%、44.3%和23.4%。3.2联合治疗3.2.1组hba1c的变化情况比较一项随机双盲的研究中,288例糖尿病患者随机分为三组,分别为阿格列汀12.5mg和二甲双胍联合治疗组、阿格列汀25mg和二甲双胍联合治疗组以及安慰剂和二甲双胍联合治疗组,12周后,三组HbA1c分别下降了0.55%、0.64%和0.22%。3.2.2阿格列汀联合治疗组和吡格列酮30g联合治疗组的药物治疗方案一项26周的研究中,655例已进行饮食和运动治疗但血糖控制不佳的患者随机分为4组,分别为阿格列汀12.5mg和吡格列酮30mg联合治疗组,阿格列汀25mg和吡格列酮30mg联合治疗组,阿格列汀25mg/d单药治疗组和吡格列酮30mg/d单药治疗组;4组受试者HbA1c分别下降了1.7%、1.56%、1.1%、0.96%。4维格列汀4.1单药治疗4.1.1维格列汀的剂量一项24周的试验中,51例正接受血液透析的2型糖尿病患者随机分为维格列汀治疗组和对照组,在前8周内,维格列汀治疗组受试者服用维格列汀50mg/d;8周后,HbA1c或糖化白蛋白未达到所要求的数值时,逐渐增加维格列汀的剂量,最多可达100mg/d;整个试验过程中,维格列汀治疗组受试者服用维格列汀的平均剂量为(80±5)mg/d;维格列汀组HbA1c水平自基线的6.7%降至6.1%,平均糖化白蛋白从基线的24.5%降至20.5%,平均餐后血糖水平从基线的10.32mmol/L降至7.77mmol/L,对照组未出现上述变化。4.1.2甲双fig治疗一项24周研究中,335例未接受过药物治疗、具有3年糖尿病史的2型糖尿病患者随机分为两组,一组用维格列汀100mg/d进行治疗,另一组用二甲双胍1500mg/d进行治疗;研究证实,维格列汀与二甲双胍治疗2型糖尿病同样有效,但维格列汀的效果并不优于二甲双胍;两组HbA1c分别下降了(0.64±0.07)%和(0.75±0.07)%,体质量分别下降了(0.45±0.20)kg和(1.25±0.19)kg,受试者出现不良反应的比例分别为44.3%和50.3%,出现低血糖的比例分别为0%和1.2%。4.2联合治疗4.2.1格列汀不优效社会治疗一项52周研究中,1898例接受恒定剂量二甲双胍治疗(平均剂量为1898mg/d,平均使用期为36个月)的2型糖尿病患者随机分为加用维格列汀50mg(每日2次)治疗组和加用格列美脲(最大剂量为6mg/d,平均剂量为4.5mg/d)治疗组;研究表明,维格列汀并不优效于格列苯脲;两组HbA1c自基线的7.3%分别下降了0.44%和0.53%;尽管两组HbA1c水平达到7%以下的患者比例相近(分别为54.1%和55.5%),但加用维格列汀治疗组中HbA1c<7%的患者未出现低血糖的比例高于加用格列美脲治疗组,分别为50.9%和44.3%。4.2.2维格列汀治疗hba1c较基线的2次用药组见表2一项12周研究中,受试者在服用格列美脲(平均剂量为2.5mg/d)的同时加用50mg维格列汀(每日2次)或安慰剂;维格列汀治疗组HbA1c较基线的8.0%下降了1.0%,安慰剂组则下降了0.06%;维格