生物化学教学课件：第19章 细胞信号转导

第十九章细胞信息转导CellularSignalTransduction第一节细胞信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction细胞通讯（cellcommunication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（targetcell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signaltransduction）。细胞应答反应细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞信号转导的基本路线一、多细胞生物细胞间通讯的方式

1、细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为接触通讯。

接触通讯、化学通讯属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。2、靠细胞间化学信号物质实现化学通讯由某些细胞分泌可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物），作用于周围的或相距较远的靶细胞，调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。细胞联络方式二、胞外化学信号分子主要分为三类①作用距离最远，需经血液运输的内分泌（endocrine）信号，称为激素；②主要作用于周围细胞，属于旁分泌（paracrine）信号的细胞因子；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）信号。③作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）。

细胞膜表面信号物质亦属于细胞外信号。

第二节

受体受体(receptor)—是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子（配体）并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质。（个别是糖脂）配体(ligand)—能与受体呈特异结合的生物活性分子。细胞间信息物质（激素、细胞因子、神经递质）都是常见的配体受体的作用：一是识别和结合外源信号分子，即配体；二是转换配体信号，并传递至其他分子引起细胞应答。一、受体的概念

膜受体环状受体七个跨膜α螺旋受体(与G蛋白偶联)单个跨膜α螺旋受体

胞内受体胞浆受体核受体二、受体的一般分类1.环状受体即配体依赖性离子通道

神经递质七个跨膜α螺旋受体蛇型受体★其胞浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白相偶联3.单个跨膜α螺旋受体糖蛋白/且只有一个跨膜螺旋结构三、受体的结构类型及功能特点乙酰胆碱受体的结构与其功能七跨膜受体（serpentinereceptor）

酪氨酸蛋白激酶受体型

催化型受体胰岛素受体表皮生长因子受体非酪氨酸蛋白激酶受体型非催化型受体白介素受体干扰素受体基本结构胞外区配体结合区跨膜区疏水区细胞内近膜区和功能区单个跨膜α螺旋受体离子通道受体

G-蛋白偶联受体单次跨膜受体内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶细胞应答去极化与超极化去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖三种膜受体比较4.胞内受体胞内受体多是反式作用因子类固醇激素、甲状腺素、维甲酸结构：①高度可变区N端转录激活作用②DNA结合区富含半胱氨酸并有锌指结构保守序列③激素结合区C端二聚化区④铰链区胞内受体结构及作用机制示意图四、受体作用的特点高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性(非共价结合)受体/配体作用的效应特异性可竞争抑制受体数目﹑亲和力可调控同一配体有多样受体第三节细胞内信号转导相关分子IntracellularSignalMolecules一、第二信使1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。小分子细胞内信使的特点：①在完整细胞中，该分子的浓度或分布受细胞外信号的作用发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。④作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。第二信使是胞内最重要的小分子信号转导分子常见的细胞内第二信使环核苷酸类第二信使：cAMP和cGMP具有第二信使特征的脂类衍生物：DAG、IP3钙离子Ca2+

一氧化氮NO、一氧化碳CO、硫化氢H2S的第二信使作用近年来也得到证实。（一）环核苷酸类第二信使

1.cAMP和cGMP代谢ATPcAMPAMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶ACPDEGTPcGMPGMPGCPDE鸟苷酸环化酶2.核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）3.细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP，cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。4.蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。5.蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。（二）脂类第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）

磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4，5-二磷酸

PIPIP22.IP3的靶分子是钙离子通道IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3＋IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加3.DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。（三）钙离子1．钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征细胞外液游离钙浓度高（1.12~1.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.01~0.1µmol/L）。导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。PLCIP3RRHCa2+Ca2+Ca2+E.R.IP3Ca2+Ca2+-CaMCa2+-ATP酶+胞浆Ca2+调控Ca2+PKC2．钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等胞液Ca2+浓度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）。专一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩磷酸化酶激酶:调节糖原分解延长因子2激酶:调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶ICa2+/CaM-依赖性激酶II（四）NO的信使功能与cGMP相关NO合酶介导NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋钙调蛋白是NOS的主要调节分子，3种NOS均含有钙调节蛋白结合位点。凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用于NOS。NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变、酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应GTP两种GC分子的激活过程乙酰胆碱缓激肽组织胺P物质谷氨酸Arg胍氨酸内皮细胞、巨噬细胞、肾小球细胞、肝细胞等胞浆GC膜上GCNOEDRFGTPcGMPACTHANPBNPCNP平滑肌细胞二、蛋白质作为细胞内信号转导分子蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。①增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；②许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；③募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。

构象变化主要引起3种效应：引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：①化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；②小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA；③蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。

（一）、G蛋白的信号转导鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白主要有两大类：异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以α亚基（Gα）和β、γ亚基(Gβγ)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。低分子量G蛋白（21kD）1、异源三聚体G蛋白α亚基（Gα）β、γ亚基(Gβγ)具有多个功能位点α亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位βγ亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。G蛋白通过G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。G

种类效应分子细胞内信使靶分子(Gs)

sAC活化↑cAMP↑PKA活性↑(Gi)

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓(Gq)

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道关闭哺乳动物细胞中的G

亚基种类及效应G蛋白循环2、低分子质量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。（二）蛋白激酶/蛋白磷酸酶的信号转导蛋白激酶（proteinkinase）与蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，ε-氨基巯基酰基1、蛋白激酶的分类2、主要的蛋白激酶PKA（cAMP依赖蛋白激酶）PKG（cGMP依赖蛋白激酶）PKC（PLC依赖蛋白激酶）Ca-M-K（钙调蛋白依赖蛋白激酶）MAPK系统（有丝分裂原激活蛋白酶）PTK（蛋白酪氨酸激酶）★MAPK级联激活是多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白质酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域；非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子；核内PTK：细胞核内存在的PTK。生长因子类受体属于PTK部分受体型PTK结构示意图Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族属于非受体型PTK

非受体型PTK的结构Src家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1likeSH1ZAP70家族Tec家族JAK家族基因家族名称举例细胞内定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常与受体结合存在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号ZAP70家族ZAP70、Syk与受体结合存在于质膜内侧接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于细胞质位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号核内PTKAbl、Wee细胞核参与转录过程和细胞周期的调节非受体型PTK的主要作用3、蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。第三节各种受体介导的基本信号转导通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

一、通过AC-cAMP-PKA通路转导信号

腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMP

PKA(无活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶

糖原合酶-P

PKA(有活性)

磷酸化酶b磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）

cAMP应答原件(CRE)基因表达促肾上腺皮质激素促黑素(MSH)促肾上腺皮质激素释放激素嗅觉分子多巴胺甲状旁腺素肾上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）组织胺（H2受体）生长激素抑制素促黄体激素味觉分子利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号二、通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导如：血管紧张素II（AngiotensinII）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基

为

q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。乙酰胆碱[M1]光(果蝇)5-HT（1c）ATP促胃泌激素释放肽促甲状腺激素释放激素(TRH)肾上腺能激动剂谷氨酸后叶加压素-抗利尿激素血管紧张素II促性腺激素释放激素(GRH)组织胺[H1受体]

利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号三、单跨膜受体传递信