肝内胆汁淤积诊断步骤与治疗要点课件

肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点贾继东慢性肝病伴肝内胆汁淤积（)发生率.,.(.):,胆汁淤积发生机制健康志愿者()胆汁淤积患者()±±±±±±±±±±±±±±±±

未妊娠妇女

妊娠妇女正常

胆汁淤积()()()总胆汁酸(μ)

±

±

±胆酸的比率甘氨酸牛磺酸±±±初级胆酸次级胆酸±±±三羟基胆酸二羟基胆酸±±±胆酸鹅去氧胆酸

±

±

±胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患者的血清胆汁酸比例构成健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成常见慢性肝内胆汁淤积的分类慢性肝内胆汁淤积原发性胆汁淤积继发性胆汁淤积■原发性胆汁性肝硬化()■原发性硬化性胆管炎()■相关胆管炎()■基因突变■进​行​性​家​族​性​肝​内​胆​汁​淤​积()■妊娠期肝内胆汁淤积()■酒精性肝病()■非酒精性脂肪肝()■慢性病毒性肝炎■药物性肝损伤（)继发性硬化性胆管炎（)Ü,,,.,,.

().异常证实异常为肝源性和或直接胆红素升高病史、查体、超声超声正常，无明确临床线索超声异常胆管扩张或局部病变，和或明确的临床线索强烈提示诊断进一步行特异性检查明确诊断和特异性()或特异性()()用药史()用药史()肝活检停药观察正常胆管或其他损伤±超声内镜正常狭窄(硬化性胆管炎)不怀疑硬化性胆管炎怀疑硬化性胆管炎观察成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径第一步第二步第三步第四步第五步段维佳摘译，贾继东审校，年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介临床肝胆病杂志年第卷第期自身抗体

阴性一般自身抗体

±抗

抗–

<

–>––>>

肝脏相关自身抗体

抗

抗

抗

自身抗体比较：抗核抗体

()：抗平滑肌抗体

()：型肝肾微粒体抗体

()：抗中性粒细胞胞质抗体

()：肝唾液酸糖蛋白受体

()：可溶性肝抗原

()：肝细胞质抗原

()自身免疫性抗体检测的应用获取和样本胆管造影胆管造影—初步诊断—考虑肝活检—肝活检—考虑重叠综合征正常异常异常正常药物引起病毒性肝炎全身性疾病感染结节病淀粉样变淋巴瘤继发性硬化性胆管炎艾滋病胆管疾病自身免疫性胆管疾病肝活检©.肝内胆汁淤积性肝病的治疗肝内胆汁淤积的常见治疗方法■胆汁酸药物（、)■腺苷蛋氨酸()■磷脂酰胆碱■免疫抑制剂■肝酶诱导剂()■考来烯胺（减轻瘙痒症状）■受体拮抗剂阿片受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等)■中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿）■病因治疗（针对性）■症状治疗（分阶段、个体化）■药物治疗■其他方式■■肝移植■血液净化消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标免疫或化学机制导致的胆管损伤疏水性胆汁酸潴留疏水性胆汁酸加重胆管损伤细胞损伤、凋亡、坏死

纤维化、肝硬化肝移植

胆汁酸

药物等的治疗的确诊▪诊断需至少符合以下条标准中条以上：▪存在胆汁淤积的生化学表现，主要为水平升高；▪特异性自身抗体：⑴滴度>(国内标准)，阳性率超过；

对于诊断的特异性超过；⑵型（抗）；⑶特异性抗体：抗或抗体。▪组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。的治疗￭、是最有效的药物￭早期生化应答对预测远期疗效有重要意义

应答标准：￭巴黎标准：治疗年后≤(µ)≤≤￭巴塞罗那标准：治疗年后下降或降至正常￭对应答不佳需新药物新方法￭可加用糖皮质激素和▪长期以来作为的一线治疗药，取得较好临床评价▪新药是与牛磺酸酰胺化的结合产物保护：低转化率，较少被肠菌转化吸收：主动转运吸收活性：生理活性，直接起效极性：更强，水溶性，亲水性更好侧链牛磺酸基团的作用结构式牛磺酸基团结合型胆汁酸具有一定优势，更好的新一代胆汁酸药物,

，(),–:

,.上调

表达增强活性促进内插可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌:胆盐输出泵，转运胆汁酸：多耐药相关蛋白，转运胆汁酸和结合型胆红素胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性,.

.:

,..

.

..:，

.().

.,

，,大鼠肝细胞培养研究，以为凋亡诱导剂，细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性。具有稳定细胞膜结构的作用，，，通过不同的分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导的凋亡治疗的临床研究现有研究显示：改善患者的生化指标,至少和一样有效，并有较好的药代数据。研究者设计受试者人数给药方案评价标准结果不良反应等人随机剂量效应研究名患者

三个剂量组

治疗个月血清肝酶（、、、）水平、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及胆汁酸组成测定以天和天的剂量治疗后，高密度脂蛋白胆固醇显著下降；以天的剂量治疗后，、、和的水平显著降低无严重不良反应

等人随机剂量效应研究

药物代谢

动力学研究名患者

三个剂量组

治疗个月胆汁和血清中胆汁酸测定胆汁中含量从分别增至、和（、、）甘氨酸牛磺酸比率从：降至：（），石胆酸没有增加

未发现不良反应

等人有关胆汁酸组成的

与

交叉对照

研究名患者日剂量为的治疗个月个月洗脱日剂量为的治疗个月肝功能测定以及胆汁和粪便中胆汁酸的测定对比于，引起胆汁酸组成发生更有利的变化，替换疏水性胆汁酸，增加亲水性。比更适于原发性胆汁性肝硬化的长期治疗。未发现不良反应等人对照、交叉研究名患者

名名日剂量为的治疗个月个月洗脱治疗个月血清肝酶定量测定结果证明，在短期治疗中与一样安全有效未发现副作用治疗有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验从年月至年月，由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责，北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都和西安共计家试验中心参加，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行期临床试验，评价其临床疗效和安全性。研究目的：以为对照，评价治疗的有效性及安全性试验组：牛磺熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日次，每次粒熊去氧胆酸胶囊模拟药，饭后口服，每日次，每次粒

对照组：熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日次，每次粒牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物，饭后口服，每日次，每次粒，试验药物与对照药物均为粒（有效成分）周期：周治疗有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验经过周或治疗后，其有效率（水平较基线下降以上）分别为和。结果和结论经过周治疗后试验组和对照组血清、血清胆红素、、和水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降。总胆红素试验组基线周对照组基线周结果和结论整个试验过程中，试验组和对照组均未发生严重不良事件，治疗前后的血常规、肾功能和凝血功能的生化指标无显著变化，这表明治疗剂量是安全的。牛磺熊去氧胆酸胶囊治疗疗效肯定，安全性好。结果和结论的治疗治疗的要点治疗的主要目标：为的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期惟一有效的治疗手段。药物治疗：（可改善生化指标，对死亡率及肝移植率无改善，

未推荐）原因：可能与其低吸收率，石胆酸产生（主动吸收，代谢产物石胆酸较少）新的希望？.免疫抑制剂（和均不推荐，合并重叠综合征除外）.内镜治疗.手术治疗.肝移植和临床特征区别和的特征参数年龄年龄中位数岁()年龄中位数岁性别女性男性临床进程不断进展不可预测但不断进展相关疾病干燥综合症

()炎性肠病()硬皮病()胰腺炎

(≦)甲状腺疾病

()特发性纤维化疾病(特发性腹膜后纤维化)血清学

阳性阳性(低滴度)

阳性

阳性

阳性

阳性放射影像学正常肝内、外胆管多发性狭窄和不规则扩张。弥漫性狭窄和狭窄段之间的扩张胆管形成典型的“串珠样”改变胆管损伤小胆管增生,小叶间胆管消失汇管区小胆管消失伴轻度纤维化,的治疗的治疗■未达到指征：综合评估、个体化治疗■抗炎保肝甘草酸类药物、水飞蓟素可降低、及胆红素水平，确切疗效待证实■中药白勺总苷■其它药物、.张广，周金汉，自身免疫性肝炎中医药治疗现状，世界中医药，（）■标准治疗：免疫抑制剂：泼尼松（或泼尼松龙）和硫唑嘌呤

指标绝对指征相对指征无或＞＜正常或轻度升高或＞＜

丙种球蛋白＞＜轻度升高组织学改变桥接坏死

多小叶性坏死门脉周围性肝炎无活动性肝炎症状明显中度无病情进展持续进展

的治疗治疗方案（剂量)疗程

联合治疗

单独治疗

强的松（龙）硫唑嘌呤强的松（龙）第一周第二周第三周第四周维持年

和临床特征区别

自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化年龄中年女性中年女性抗原自身免疫性抗体检测抗核抗体

抗线粒体抗体抗平滑肌抗体

生化检查检查↑血清↑血清胆酶升高并发症各种自身免疫性疾病干燥综合征类风湿关节炎慢性甲状腺炎硬皮病治疗类固醇激素肝移植用药禁忌

类固醇激素重叠综合征的参考诊断标准药物性胆汁淤积的治疗药物性胆汁淤积的治疗▄药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中～为胆汁淤积型肝损伤，其特点为>×或值（为与的比值）≤，预后相对良好。▄病史询问较困难，应反复追问近周内的用药史。▄治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。▄治疗用药可以选择、、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。药物性胆汁淤积的治疗张贝，牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝病的临床疗效，医学信息临床医学年月第卷第期(上)......方法两组患者一旦确诊为胆汁淤积型药物性肝病，立即停用可疑的致病药物。对照组：给予护肝、降酶等对症治疗，对照组给予维生素、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽（），静脉滴注治疗，剂量：，疗程。观察组：在对照组治疗的基础上加用，治疗，剂量：次，次，疗程。研究标准：显效：患者自觉症状消失，血清胆红素恢复至正常水平；有效：患者自觉症状明显减轻，血清胆红素水平下降以上；无效：患者自觉症状无好转或加重，血清胆红素下降不足，或无下降，或升高。酒精性肝病导致的胆汁淤积酒精性肝病导致的胆汁淤积■酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良

■戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗

■可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存

期或延迟肝移植。与和联合治疗能进一步改善生化

指标。

■合并胆汁淤积的重症病例，如果评分大于，且排除胃肠

道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素至周治疗。的治疗诊断■的诊断依据

①妊娠期的瘙痒；

②血清升高，血清明显升高；

③排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分