毒性反应-医药大学堂

药理学主

编

张

虹

秦红兵副主编樊一桥

秦志华

曹建民

蒋红艳全国高职高专院校药学类与食品药品类专业“十三五”规划教材编委会（以姓氏笔画为序）王静（盐城卫生职业技术学院）王福刚（泰山医学院）尹龙武（长沙卫生职业学院）向敏（苏州卫生职业技术学院）杨光（通辽职业学院）张何（辽宁医药职业学院）张虹（山西药科职业学院）陈湘玲（山西药科职业学院）邵靖宇（黑龙江护理高等专科学校）郑姗（贵阳护理职业学院）屈飞（江西中医药大学）秦红兵（盐城卫生职业技术学院）秦志华（天津医学高等专科学校）夏小婧（信阳职业技术学院）高宁（江苏省常州技师学院）高瑛（河南应用技术职业学院）高春艳（首都医科大学燕京医学院）黄瀚（湖南食品药品职业学院）黄庄霖（福建生物工程职业技术学院）曹建民（楚雄医药高等专科学校）蒋红艳（重庆医药高等专科学校）樊一桥（中国药科大学）目录理论篇第一章总论第二章作用于中枢神经系统的药物第三章传出神经系统药物第四章作用于心血管系统的药物第五章作用于消化系统的药物第六章作用于呼吸系统的药物第七章作用于泌尿生殖系统的药物第八章作用于血液及造血系统的药物

第九章抗过敏药第十章作用于内分泌系统的药物第十一章钙磷代谢调节药第十二章维生素和肠外肠内营养药第十三章抗病原微生物药第十四章抗寄生虫药第十五章抗恶性肿瘤药第十六章影响免疫功能药物第十七章生物制品第十八章眼科疾病用药第十九章耳鼻喉科和口腔科疾病用药第二十章皮肤科用药目录理论篇项目一药品分类管理及药品说明书的解读项目二合理用药与药学咨询服务项目三新药研究与开发项目四药理实验技能实验一常用实验动物的基本操作实验二实验动物给药剂量的设计、计算及剂量对

药物作用的影响实验三不同给药途径对药物作用的影响实验四肝功能状态对药物作用的影响目录实践技能篇实验五传出神经系统药物对家兔瞳孔和血压的影响实验六有机磷酸酯类中毒及其解救实验七药物的抗惊厥作用实验八药物的镇痛作用实验九硝酸甘油的扩张血管作用实验十强心苷对离体蛙心的作用实验十一利尿药和脱水药对家兔尿量的影响实验十二药物对凝血时间的影响实验十三硫酸镁急性中毒及钙剂的解救作用实验十四糖皮质激素对炎症的影响实验十五链霉素的毒性反应及其解救目录实践技能篇第一章

总论第一节绪论第一节绪论药物(drug)影响机体生理功能、生化代谢和病理过程，用于预防、治疗和诊断疾病的化学物质。

药物是人类防治疾病、维护身体健康的重要物质，是临床治疗的重要手段之一。拓展阅读药食同源药物、食物与毒物之间并无绝对的界线，如微量元素（铁、钙、锌、硒）与维生素均为食物成分。但在人体缺乏上述物质时，铁剂、钙剂和维生素等就成了药物。所有的药物应用过量都会引起毒副作用。因此，药物与毒物之间仅存在剂量的差别。一、药理学的研究对象、任务与内容

药理学药物机体Pharmacology药物（毒物）＋道理（规律）药理学是研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用及其规律的一门学科。药理学药理学的研究内容包括药物效应动力学和药物代谢动力学两方面。药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）---简称药效学。研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。---药理作用、作用原理、临床应用、不良反应。药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）：---简称药动学。研究机体对药物的作用，即药物在体内的过程（包括吸收、分布、代谢、排泄）及其动态变化的规律。药理学的任务1.阐明药物与机体的相互作用，提高用药的安全性，为临床合理用药提供科学依据。2.为开发研究新药或新剂型提供实验资料。3.为探索细胞生理生化及病理过程，揭示生命活动的奥妙提供实验资料和研究方法。二、药理学的学习目的和方法

药理学是连接药学与医学、基础医学与临床医学的桥梁学科，是医学、药学类专业的一门主干课程。

药学基础医学临床医学药理学学习目的1.掌握药物的有效性、安全性及应用的合理性，确保临床用药安全有效。2.能对药物的有效性、安全性做出正确评价，为药物的研制、生产、使用、管理提供科学依据；3.建立药理学的基本思维方式和方法，为今后进行知识更新奠定基础。学习方法1.紧密联系相关课程知识，运用生理学、生物化学、微生物学和免疫学等知识理解药物的作用、作用机制和不良反应。2.采用比较、归纳的学习方法，在重点掌握代表药的基础上，比较同类药物的异同点，归纳总结其共同规律和个性特点，有效掌握药物。3.通过实验和实训，帮助对学习内容的理解和掌握，掌握实践操作技能，培养观察、分析问题的能力，养成良好的职业素善意养。第二节药物效应动力学第二节药物效应动力学药物效应动力学简称药效学。主要研究药物对机体的作用及其作用机制，以阐明药物防治疾病的规律。研究的主要内容包括：药物对机体的作用、作用机制以及药物剂量与效应之间关系的规律。药效学既是药物作用的理论基础，也是临床合理用药的依据。一、药物基本作用（一）药物作用的性质和方式1.药物作用与药理效应---药物作用是指药物与机体生物大分子（酶、受体、离子通道等）间的初始作用。---药理效应是药物作用所引起的机体功能的继发性变化。药物作用与药理效应肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体、心肌细胞的β受体（作用）血管平滑肌收缩、心肌收缩力增强血压上升（效应）药物作用是动因，药理效应是结果。由于两者意义相近，所以常相互通用。2.药物作用的性质（1）机体功能的改变减弱

抑制(inhibition)兴奋(excitation)增强

兴奋---能产生兴奋作用的药物称为兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动，使人精神振奋，思维活跃；抑制---具有抑制作用的药物称为抑制药，如地西泮能降低中枢神经系统的功能活动，引起镇静催眠。（2）抑制或杀灭病原体和肿瘤细胞—化学治疗（3）补充疗法,又称替代疗法：用药目的在于补充体内营养物或代谢物质的不足。---如维生素C治疗坏血病，不能清除原发病灶，与对因治疗还有一定区别。2.药物作用的性质3.药物作用的方式★（1）局部作用——药物吸收入血以前，在用药局部产生的作用。---外用药局部使用，局麻药；口服氢氧化铝在胃内产生的中和胃酸作用。★（2）吸收作用或全身作用——药物从给药部位吸收入血后，分布到机体各组织器官而产生的作用。---是绝大多数药物在体内的作用方式。---如口服阿司匹林产生的解热镇痛作用；舌下含服硝酸甘油出现的抗心绞痛作用等。（二）药物作用的选择性和双重性1.选择性(selectivity)——药物在一定剂量下，对某组织和器官产生特别明显的作用。而对其它组织或器官的作用不明显，称为选择性作用。原因：组织器官对药物的反应性高或亲和力。意义：选择性是药物分类的基础，也是临床选择用药的依据。一般临床应用的有药物中，几乎没有单一作用的药物。选择性特点选择性是相对的、和用药剂量有关。---如小剂量的阿司匹林有抗血小板聚集作用，大剂量则有解热镇痛作用。---如治疗量的强心苷选择性作用于心脏，随着剂量增加也可作用于神经系统，引起头痛、失眠、视觉障碍等不良反应。选择性高的药物针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。2.药物作用的两重性

药物进入机体后，既可产生对机体有利的防治作用，又可能产生对机体不利的不良反应。药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用如接种乙肝疫苗治疗作用如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等（1）药物的防治作用防治作用---符合用药目的、有利于防治疾病的作用。防治作用

预防作用治疗作用预防作用---是指提前用药以防止疾病或症状发生的作用。例如服用维生素D预防佝偻病。治疗作用---是指符合用药目的或能达到治疗效果的作用。对症治疗---用药目的在于改善症状，减轻病人痛苦（治标）。对因治疗---用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）。对症治疗治疗作用

对因治疗？案例禹某，男，78岁。2005年夏季的一天早上五时许，禹某在自己地中的简易住房里被人用钢管致伤四肢后，急送医院抢救，于当天晚上八时许死亡。死亡诊断：创伤性休克、呼吸循环衰竭。讨论：对因治疗与对症治疗哪种更重要？（2）药物不良反应不良反应（adversedrugreaction，ADR）---是指不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。药源性疾病（druginduceddisease）---是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如氨基糖苷类抗生素引起的永久性耳聋。副作用（sidereaction）是指药物在治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用。产生的原因---药物的选择性低，作用范围广。特点---药物固有的作用。可以预料，难以避免，可设法纠正，随用药目的不同而改变。---例如，用麻黄碱治疗支气管哮喘时会引起中枢兴奋而失眠，同时服用催眠药可纠正。---副作用和治疗作用可随治疗目的不同而相互转化。例如阿托品有松弛内脏平滑肌和抑制腺体分泌作用。---当用于治疗内脏绞痛时，其松弛内脏平滑肌为治疗作用，而抑制腺体分泌引起的口干为副作用；---当用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用为防治作用，而松弛内脏平滑肌引起的腹胀和尿潴留则成了副作用。毒性反应（toxicreaction）是指用药剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的危害机体的反应。急性毒性---呼吸、循环及神经等系统。慢性毒性---肝、肾、骨髓、内分泌。特殊毒性---三致：致癌、致畸、致突变。产生原因---用药剂量过大或用药时间过长。特点---反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。变态反应（allergicreaction）特点：（1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。又称过敏反应，指机体受药物刺激所产生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤。特别提示变态反应大多不易预知，因此对于易致变态反应的药物或过敏体质的病人，用药前应详细询问病人的过敏史，并做皮肤过敏试验，凡有过敏史或过敏试验阳性者，禁用有关药物。继发反应（secondaryreaction由于药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。---如长期应用广谱抗生素，由于敏感菌被抑制，一些不敏感的细菌大量繁殖而引起继发性感染，称二重感染。后遗效应（residualeffect）指停药后血浆药物浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。如应用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等“宿醉”现象。停药反应（withdrawalreaction）指长期服用某种药物，突然停药后原有疾病复发或加重的反应。如长期服用普萘洛尔治疗高血压，若突然停药会导致血压急剧回升。临床对这类药物，如需停药，应逐步减量，以免发生危险。特异质反应（idiosyncraticreaction）

指某些药物可使少数患者出现与常人不同的特异性不良反应。如少数红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的病人，在应用有氧化作用的伯氨喹、磺胺等药物时，可能引起溶血。特异质反应大多是由于机体生化机制异常所致，与遗传有关，属于遗传性生化缺陷。【知识拓展】世界上几起重大药害事件1.20世纪60年代初期，德国、加拿大、日本、英国、澳大利亚等17个国家发生了震惊世界的“反应停事件”。12000名孕妇因用沙立度胺（反应停）导致“海豹肢畸形”。2.治疗旅行者腹泻。20世纪60年代末70年代初，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎，使7865人发生了亚急性脊髓视神经病（SMON），严重者失明。3.20世纪50年代默利尔公司在美国上市使用的三苯乙醇降脂，引起皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿和白内障（发生率1%）1000余例。4.20世纪70年代，美国使用己烯雌酚治疗先兆流产，导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌300余例。【知识拓展】世界上几起重大药害事件二、药物作用机制

(mechanism(principle）ofaction)说明药物为什么能起作用以及如何产生作用，是药效学研究的重要内容。明确药物的作用机制，有助于理解药物的治疗作用和不良反应的本质，为临床合理用药提供理论基础。是通过化学反应或物理作用改变细胞周围的理化条件而产生药理效应。主要与药物的理化性质如溶解度、解离度、渗透压、表面张力等有关。---口服氢氧化铝等抗酸药中和胃酸；---静脉注射甘露醇提高血浆渗透压引起组织脱水；---用二巯基丙醇等络合剂与砷、汞等发生络合反应，解救其中毒等。（一）非特异性药物作用机制

（二）特异性药物作用机制

通过药物结构的特异性，影响酶、受体、离子通道、载体分子等靶点而产生生理、生化反应。1.影响酶的活性（1）抑制酶的活性---新斯的明竞争性抑制AChE;---奥美拉唑抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌。---卡托普利抑制血管紧张素转换酶，抗高血压作用。（2）增强酶的活性---激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;---增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;---复活：如碘解磷定能使AChE复活。2．影响离子通道---作用于Na+、K+、Ca2+、Cl-等通道，产生药理作用。---钙拮抗剂，阻滞钙离子内流，扩张血管。---局麻药抑制Na+通道，阻断神经传导，产生局麻作用。3.影响生理物质---影响自体活性物质、神经递质和激素等。---解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成；---磺酰脲类促进胰岛素释放产生降血糖作用。4.影响代谢---参与或干扰细胞代谢过程。有些药物补充生命代谢物质的不足，治疗相应缺乏症。---如维生素C治疗坏血病、铁剂治疗贫血等。---胰岛素治疗糖尿病、甲状腺激素治疗甲功低下等。另有一些药物化学结构与正常代谢物非常相似，可进入代谢过程而呈现抗代谢效应。---抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程。

7.作用于受体---从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，现已证实许多药物是通过激动或拮抗相应的受体而发挥作用的。---免疫增强药：如丙种球蛋白；---免疫抑制药：如环孢霉素。5．影响免疫6.影响核酸代谢---如磺胺类药物通过抑制细菌核酸的合成，而抑制细菌的生长繁殖。三、药物与受体（一）受体概念----受体是存在于细胞膜、细胞内的大分子蛋白质。---能识别、结合特异性配体并引起特定的生理效应。极高的识别能力配体---是指能与受体特异性结合的物质。a)内源性：激素、神经递质、血管活性物质b)外源性：主要是药物---特异性。受体对配体具有高度的识别能力。---可逆性。受体与配体的复合物可以解离，也可被置换---灵敏性。受体对配体具有高度的亲和力，微量的配体就能与受体结合而产生明显的效应。---饱和性

受体的数量有限，当药物达到一定浓度后，其效应不会随其浓度的增加而继续增强。---多样性

同一受体可分布于不同的组织细胞；不同组织或同一组织的不同区域，受体密度不同。---竞争性可置换（二）受体的特性（三）受体类型---门控离子通道型受体---G蛋白偶联型受体---具有酪氨酸激酶活性受体---细胞内受体根据受体的结构、位置及作用特点等，可将受体分为四种类型。1.离子通道受体---此类受体组成贯通细胞膜内外的离子通道。---当受体激动时，离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜转运，使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。---如N胆碱受体、GABA受体等。

2.G-蛋白偶联受体---G蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简称，存在于细胞膜内侧。G-蛋白偶联受体是通过G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体。---其主要特点是，受体与激动剂结合后，经过G-蛋白的转导而将信号传递至效应器引起药理效应。---如肾上腺素受体、多巴胺受体、前列腺素受体等。3.具有酪氨酸激酶活性的受体---

镶嵌于细胞膜上，由三部分组成。具酪氨酸激酶活性，能激活细胞内蛋白激酶，增加DNA和RNA合成，加速蛋白质合成，从而产生细胞生长、分化等效应。---如胰岛素受体、表皮生长因子受体等。4.调节基因表达的受体---又称细胞内受体。其配体较易通过细胞膜的脂质双层结构，与细胞内的受体结合并发生反应，产生诱导蛋白质而呈现效应。---如肾上腺皮质激素受体、甲状腺素受体等。（四）受体与药物的作用药物与受体结合产生效应，必须具备两个条件，即亲和力和内在活性。---亲合力：药物与受体结合的能力。---内在活性：药物与受体结合时能激动受体的能力。根据药物与受体结合后所产生的效应不同，可将作用于受体的药物分为二类。完全激动剂---是指与受体既有较强亲和力，又有较强内在活性的药物，能与受体结合产生最大效应。---如吗啡激动阿片受体，产生强效镇痛作用。完全激动剂部分激动剂激动药1.受体激动药部分激动剂---是指与受体有较强的亲和力，但仅有较弱的内在活性的药物。---其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到最大效应，却因占据受体而能拮抗激动药的部分效应，即表现为部分阻断作用。---如喷他佐辛可产生较弱的镇痛效应，当其与吗啡合用时，可对抗后者镇痛作用的发挥。---是指与受体有较强亲和力，但无内在活性的药物。可对抗激动药的作用。---如普萘洛尔与β受体结合，能阻断肾上腺素与β受体结合，呈现拮抗肾上腺素的作用，使心脏抑制。竞争性拮抗药非竞争性拮抗药拮抗药2.受体拮抗药竞争性拮抗药---可与激动药相互竞争与同一受体结合，产生竞争性抑制作用。---使激动药量效曲线平行右移，Emax不变。---说明在竞争性拮抗药存在的情况下，可通过增加激动药剂量的方法使其效应恢复到原先单用激动药时的水平，即保持最大效应不变。非竞争性拮抗药---不与激动药竞争相同的受体，但与受体结合后，妨碍激动药与特异性受体结合，使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低。---激动药的量-效曲线右移，最大效应降低。---即使增加激动药的剂量，也不能达到单独应用激动药时的最大效应。（五）受体的数目的调节受体调节---受体数量、亲和力和效应力在生理、病理和药理等因素影响下而发生的变化。受体的数目的调节向上调节向下调节---受体数量增多，亲和力加大及效应力增强。---向上调节的受体对药物非常敏感，可使药效增强，此现象称为受体超敏。---受体超敏可因长期使用受体拮抗药而造成。如长期应用β受体拮抗药后，可使β受体向上调节，一旦突然停药，会出现反跳现象。1.向上调节---受体的数量减少、亲和力减弱及效应力降低。---向下调节的受体对药物反应迟钝，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。---受体脱敏可因多次使用受体激动药引起，是产生耐受性的原因之一。如长期应用β受体激动药异丙肾上腺素，可导致该药疗效逐渐变弱。2.向下调节四、药物的构效关系与量效关系（Dose-effectrelationship）（一）药物的构效关系构效关系---是指药物的化学结构与药理效应或毒性之间的关系。药物作用的性质取决于药物的化学结构，结构相似的药物可通过作用于同一靶点，引起相似或相反的效应。（二）量效关系量效关系---药理效应与剂量的关系。在一定范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，效应随着剂量的增加而增强。但若剂量过大，则可引起毒性反应。1.药物剂量

药物剂量是指用药的分量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素。无效量：不出现效应的剂量。最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。最大有效量（maximaleffectivedose）:药物产生最大效应所需使用的剂量。极量（maximumdose）能产生最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量。国家药典规定允许使用的最高剂量。

治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。最小中毒量：刚引起中毒的剂量。致死量（lethaldose）:

导致死亡的剂量。

作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围

治疗量中毒量极量最小致死量2.药物反应（效应）药物的药理效应按所观察的指标不同，可分为量反应和质反应两种类型。量反应---指药理效应的强弱可用连续增减的数量或最大效应的百分率表示，如心率、血压、尿量、血糖浓度、平滑肌收缩或松弛的程度等。质反应---观察的药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量的反应类型，如死亡、惊厥、睡眠、麻醉等。3.量效曲线以药物的效应为纵坐标，药物剂