Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用

Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用

51内容Caspases的分类2Caspases的特点3Caspases的激活4Caspases的简介结论6Caspases的调节Caspases的简介在介导细胞凋亡中扮演着重要的角色。从分子水平上来看，动物细胞的凋亡通路是由一类具有高度保守性的caspases酶类介导的。Caspases酶类Caspases酶类通过水解天冬氨酸残基C末端的肽键(P1残基)，激活下游的caspases酶或分解细胞内相关的底物蛋白，导致细胞结构和代谢的改变，最后引起细胞凋亡。又称死亡蛋白酶Caspases的分类1Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11、Caspase-12、Caspase-13、Caspase-14。2Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-103Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7迄今为止,至少有14种哺乳动物Caspase已被鉴定,根据它们之间大小亚单位序列的同源性,可分为3组：炎症组凋亡起始组凋亡效应组

Caspase酶原的结构与分类Caspases的特点通常具有抑制剂,防止Caspase酶原被偶然激活而对正常细胞造成损伤以半胱氨酸作为裂解底物的亲核基团对催化底物的天冬氨酸有特异性，即催化时底物的天冬氨酸羧基端肽键断裂活化的Caspase可水解底物,并通过级联放大诱发凋亡通常以无活性的酶原形式存在，须通过水解其氨基端一段序列而激活特点2635147和ICE有同源性有高度保守的QACXG（X为R、Q或G）五肽序列Caspase的激活酶原分子激活后，大小亚基解离并重新组装为四聚体形式的活性酶。两个小亚单位在中间,大亚单位在外周。Caspase通常情况下以无活性的酶原形式存在于细跑中酶原分子由3部分组成：N端前域及一大一小两个亚基每个异二聚体包含一个活性位点(大小亚单位的氨基酸残基共同组成)它们对结合和催化底物来说都是必需的Caspase酶原的激活过程小亚基大亚基Caspase酶原的激活123自活化autoactivation转活化transactivation非caspase蛋白酶活化activationbynon-caspaseproteinasesCaspase酶原至少可以通过3种方式激活:自活化(autoactivation)

Caspase酶原具有很低的蛋白水解活性，这表明它在某种条件下有自活化的潜力。

野生型Caspase的过表达可导致酶原的加工与激活，表明酶原在高浓度时促进自活化。Caspase-8或-9的原域中都含有DED通过蛋白－蛋白相互作用，形成寡聚复合体，酶原相互接近，局部酶原浓度升高，促使了酶原的自活化，因此长的原域对于酶原的聚化和自活化是必需的。转活化(transactivation)

一旦被激活，起始Caspase能转活化其他的Caspase酶原，包括效应Caspase和起始Caspase。例如，Caspase-8能激活几乎所有已知的Caspase酶原。Caspase-8，-9能激活酶原Caspase-3和-7，但不能激活Caspase-6；Caspase-3反过来可再激活Caspase-8、9，形成正反馈。非Caspase蛋白酶活化

activationbynon-caspaseproteinases直接被其他非Caspase蛋白酶所活化。例如，细胞毒性T细胞的颗粒酶B是一种天冬氨酸特异的丝氨酸蛋白酶，是酶原Caspase-3和-7的高效激活剂。颗粒酶B也能激活Caspase-8、-9和-10，但不