hapla人工骨修复材料在我国的研究进展

hapla人工骨修复材料在我国的研究进展

创伤性或肿瘤性骨缺损的修复和重建一直是骨科的难题之一。随着我国老龄化速度的加快,国内人工骨修复材料市场潜力十分巨大。临床上,自体骨移植手术是目前最有效的治疗方法,但存在取材有限、手术时间延长、造成患者二次创伤等缺点。因此,寻找一种安全有效的替代自体骨的移植方法一直是国际上骨科领域关注的热点问题。目前人工骨修复材料主要包括无机材料、高分子材料、金属材料及复合材料等。其中无机材料具有良好的生物相容性、化学稳定性,一定的骨传导性以及耐腐蚀等优点,作为骨组织支架材料的相关研究也较为成熟,但存在诸如力学强度不高、降解率低等问题。高分子材料具有一定的生物相容性、可降解性和易加工性,但机械强度不高,降解后的酸性代谢产物会使聚合物周围的pH值降低,影响细胞和组织的生长,应用受到限制。复合材料具有可设计性的优点,能够弥补单一材料的缺陷,近年来成为研究者关注的焦点之一。理想的骨修复材料应该具备以下特性:①生物相容性:可与骨进行化学结合,不会抑制骨细胞在其表面的正常活性或干扰其周围骨细胞的自然再生过程,对骨组织的分解吸收具有传导性。②机械耐受性:以小梁骨为例,抗压强度应>5MPa,抗压模量在45~100MPa之间。③生物降解性:在一定时间内被宿主骨替代,不影响骨组织的修复,无毒副作用。④诱导再生性:通过自身或添加骨诱导因素,刺激或诱导骨骼生长。骨移植材料植入后应能够修复骨缺损区,并最终达到结构和机械性能与宿区骨组织相一致的要求。近年来的研究结果表明,羟基磷灰石(hydroxyapatite,HA)、珊瑚羟基磷灰石(corallinehydroxyapatite,CHA)、羟基磷灰石/聚乳酸(hydroxyapatite/polylactide,HA/PLA)复合材料等与自然骨结构和性能相似,具有骨传导特性和良好的生物相容性,临床应用前景广阔。现就HA/PLA人工骨修复材料在我国的研究进展做一综述。1骨髓细胞生物化学成分材料上世纪70年代HA开始进入临床,因其优良的生物相容性,无毒、无刺激性、无排斥反应、不老化、不致敏、不致癌,可与骨组织发生化学性结合等特点受到医学界及相关领域的关注,主要应用于骨科、口腔科等。HA是与人体硬组织无机质最相近的化合物,具有片层结构和纳米晶特点,同时具有骨传导作用,植入体内后能与骨组织在界面上形成化学键结合,一旦细胞附着、伸展,即可产生骨基质胶原,并进一步矿化形成骨组织。但临床上发现,作为颇具潜力的骨修复生物材料之一,单纯HA植入物难以在短期内形成新骨,只能作为血管、成骨细胞和结缔组织的结构性支架,同时单纯HA材料存在脆性较大、强度较低、弹性模量高、韧性差以及成型不理想等不足。为了克服这些缺点,人们尝试通过多种途径尤其是复合材料技术来提高HA的应用性能。2重组人骨形态发生蛋白CHA具有类似天然骨的连通微结构,尹庆水等将天然海珊瑚礁在特定条件下通过“热液交换反应”制成CHA人工骨,并对该人工骨的生物相容性和成骨效应进行临床研究,结果表明该人工骨具有良好的骨传导成骨作用,无免疫原性、无毒性,生物相容性好。为了研究更为理想的CHA基人工骨修复材料,该研究小组制备重组人骨形态发生蛋白(recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2,rhBMP2)/CHA/几丁糖复合人工骨,其成骨诱导作用优于单纯CHA和异体脱钙骨,临床应用效果满意;他们还采用CHA微粒与L-聚乳酸(PLLA)的混合物为原料,通过计算机辅助设计和选择性激光烧结快速成型工艺,制备数字化CHA人工骨,其抗压强度为1.04~3.70MPa,有微孔样结构,孔与孔之间纵横交错,孔径为150~350μm,具有成为个性化人工骨材料的应用潜力。3哈丁3.1对生物材料的降解天然骨除含有无机成分外,还含有胶原、糖蛋白、糖胺聚糖等少量有机成分(细胞外基质),无机物与有机物含量之比约为7∶3。PLA被美国FDA批准为生物降解性医用材料,是当前仿生细胞外基质中最受重视的生物材料之一。其优点主要表现为:生物可降解性良好,能在人体内微环境中完全降解生成二氧化碳和水;机械性能及物理性能良好;组织相容性良好,不对周围组织产生毒副作用,也不引起强烈的排斥反应。但其初始强度较差,无法满足骨材料对强度的要求;亲水性也不够,降解产物偏酸性,这些都不利于组织的修复。将HA和PLA复合后形成的人工骨修复材料,可通过复合材料设计,获得特定的技术性能和微观结构。其中的PLA成分使复合材料的降解速度、强度可调,容易塑形、构建三维多孔微观结构(图1);可在人体内发挥成骨诱导作用而无排异反应;还可通过设计合适的多孔材料诱导组织长入多孔材料内,最终形成再建新骨。而与骨组织无机成分相似的HA成分,令材料具有抗压强度高、细胞亲和力好的特点;此外,PLA植入人体后降解形成酸性产物,可引起无菌性炎症反应,但HA在酸性介质中溶解度提高,形成微碱性环境,可与酸性降解产物发生反应,降低材料内部酸性降解产物的自催化效应及其产生速度,对材料周围pH值下降有一定缓冲作用;HA还能提供物理屏障,协调控制复合材料的微观结构,使得复合材料的降解速度可控;同时还提高了材料的骨结合能力和生物相容性。3.2复合材料的制备工艺近年来随着材料科学在国内的迅猛发展,HA/PLA复合材料的制备工艺不断改进,制备方法不断涌现。方园等采用液相吸附法制备HA/PLA复合材料,工艺简便,不引入有机杂质,适合工业化生产;赵建华等应用乳液共混法制备消旋聚乳酸(D,L-PLA,PDLLA)/HA/脱钙骨基质(demineralizedbonematrix,DBM)复合材料,无需加温、一次性复合,结果表明该材料具有良好的孔隙率及降解特性;刘芳等采用模压挤出和二苯基甲烷二异氰酯扩链的方式提高PDLLA/HA复合材料的力学性能;李建华等利用均匀复合技术,制备出HA在PLA中呈单颗粒的复合材料,以满足临床使用对生物力学性能的要求。此外,国内还开发出以低聚乳酸接枝改性的HA与PLA共混的医用级生物可降解复合材料。就骨修复材料的适宜孔径而言,一般认为,除某些降解特别迅速的材料外,骨替代材料的孔径不宜<100μm,否则不利于骨组织的长入;另一方面,过大的孔径(>500μm)会影响材料强度和细胞的黏附,也不利于新骨组织的形成。目前制备多孔支架材料的方法有相分离法、粒子滤出法、气体发泡法和冷冻干燥法等,通过不同的制备工艺,人们可以得到具有不同微观结构的HA/PLA复合材料。图2为一种HA/PLA复合材料的多孔结构示意图。根据客观需要设计新的微观结构(如分级多孔结构),将会使材料具有更优越的性能。Lu等制备4种不同孔径的系列PLA多孔材料(孔隙率分别为0.67、0.79、0.91、0.84,平均孔径分别为33、52、91、34μm),并对PLA降解速率与材料孔隙率和孔径的关系进行研究。结果表明,薄而多孔的材料较厚而块状的材料降解速度明显要快。聚合物的体积和形态均不同程度地影响材料的降解速度,而孔隙率和孔径是影响三维多孔材料降解性能的两个主要指标(图3,4)。3.3亚米ha/pla复合材料人工骨修复材料重视HA/PLA人工骨修复材料的界面组织结构研究,尤其是对其微米级和纳米级微观结构的研究,有利于提高材料的骨修复性能。根据微观分级结构对骨材料性能的影响,按照临床需要,在成分和结构仿生的思路下可设计具有亚微观形态的HA/PLA人工骨修复材料。该修复材料具有与人体骨结构相似的微观孔结构,为新骨组织的长入提供足够空间;同时,其压缩强度和弯曲强度接近正常松质骨,可满足非承重部位骨缺损填充的要求。杜江华等借助超声波振荡的方法,实现亚微米HA与PLA复合材料较好的溶液共混,以此来提高复合材料的界面状况。纳米HA/PLA人工骨修复材料的研究近年来发展迅速,在修复骨缺损方面具有潜在的临床价值。姜岩等采用电纺丝技术制备HA/PLA复合纳米纤维支架,满足了增强材料界面的结合以及调节材料降解速率的作用;强小虎和张杰采用共混复合工艺制备纳米HA/PLA复合材料,结果证实,该材料能满足松质骨骨折内固定的力学性能要求;任天斌等采用热压-盐析法制备PLA/聚己内酯/纳米HA复合组织工程支架,其孔径、孔隙率和抗压强度均满足应用要求;张彩云等利用原位法制备具有较好生物活性和可降解性的PLA/HA复合材料,发现复合材料表面有类骨磷灰石层沉积,并有“蚕茧状”类骨磷灰石颗粒和夹有短棒状晶体的片状晶体簇生成;同时复合材料的降解导致表面形成大量蜂巢状多孔。国内还报道纳米HA/PLA复合材料的改性研究,并对富血小板血浆、内皮祖细胞、骨髓基质干细胞(bonemarrow-derivedmesenchymalstemcells,BMSC)等分别复合纳米HA/PLA的人工骨材料进行实验观察,结果表明,这些复合材料能够促进骨缺损处新骨形成,是骨缺损修复的理想材料。3.4phla/ha/dbm复合材料重建兔桡骨缺损的临床研究郭晓东等将相同分子量的HA/PLA复合材料和单纯PLA试件分别进行体外降解实验及兔股骨髁松质骨内固定实验研究,结果表明HA/PLA复合材料较单纯PLA材料降解速度减慢,机械强度提高,骨折正常愈合。研究者们还对HA/PLA复合材料进行包括Ames试验、溶血试验、凝血试验和肌肉骨内长期植入试验等在内的一系列生物相容性实验,结果证明该材料无毒性、无刺激性和致突变性,不会引致溶血或凝血,具有很好的生物相容性。动物实验研究方面,第三军医大学附属大坪医院对PDLLA/HA/DBM复合材料重建兔桡骨大段骨缺损及犬椎板骨骨缺损的效果进行评估;黄鹏等报道大节段多孔HA/PLA复合支架体内植入组织形态学研究;之后任翔等采用3D数字减影血管造影检查观察大节段HA-PLA多孔支架植入犬骨骼肌后3年肌内血管化情况,结果表明,该支架植入后能够形成完整的动静脉血循环系统;闵少雄等评价三维多孔PDLLA/HA负载碱性成纤维细胞生长因子对兔桡骨去骨膜缺损的修复效果;郝俊龙等采用HA/聚磷酸钙纤维/PLLA复合自体BMSC修复兔关节软骨全层缺损。这些研究结果证实,HA/PLA复合材料能够促进骨缺损的修复,是具有临床应用前景的骨缺损修复材料。生物力学研究方面,胡孔和等报道由HA和PLLA复合研制的新型生物活性颈椎椎间融合器在颈椎融合术中不同固定方式的生物力学特性,结果表明,该融合器具有良好的生物力学性能,加钢板内固定后各个方向稳定性好,能重建颈椎稳定性。张海兵等观察碳纳米管/HA/PLA增强可吸收椎间融合器的力学性能,结果证实,该椎间融合器有较强的初始力学强