下丘脑-垂体-肾上腺轴激发素分泌异常的机制

下丘脑-垂体-肾上腺轴激发素分泌异常的机制

黄海轴和排水沟是身体神经物理学网络的中心部位。其功能结构是经典的神经内部结构。当机体受到各种急性或慢性应激性刺激时,外周神经和中枢神经将信息汇集到脑的最后通路及下丘脑室旁核的中间小细胞性神经元,这些神经元合成促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-releasinghormone,CRH)和精氨酸加压素(Argininevasopressin,AVP),经垂体门静脉到达垂体前叶,并刺激垂体释放促肾上腺皮质激素(AdrenocorticotropicHormone,ACTH),ACTH激活了肾上腺皮质细胞合成和释放糖皮质激素(Glucocorticoid,GC),啮齿类是皮质酮(Cortisol,CORT),灵长类为皮质醇。在正常生理状态下,肾上腺分泌的GC对HPA轴上的垂体和下丘脑有负反馈作用,ACTH也可以负反馈于下丘脑,形成一个相互协调的反馈调节系统。HPA轴的激素分泌具有昼夜节律性特点,CRH、ACTH和GC分泌的浓度高峰出现在早上6时至上午8时,之后开始逐渐减少,低谷出现在夜间22时至凌晨2时,之后逐渐增加。从HPA轴的激活到GC的分泌是机体应对体内外各种变化开始自我防御、动员能量和保持内环境稳定的适应性过程。但是长期慢性的应激刺激会导致HPA轴的紊乱,引起机体的病理变化,一旦HPA轴发生异常,人体将出现一系列功能紊乱,如高血压、哮喘、抑郁、学习和记忆障碍、应激性精神紊乱、免疫力低下等。1参与hpa轴治疗HPA轴是应激反应的核心部位,是保证内环境稳定的重要调节系统,HPA轴的激活主要由体内外各种急性或慢性应激刺激引起,而脑内部分中枢核团也参与了HPA轴的调节,下丘脑室旁核是HPA轴的最高中枢,杏仁核参与HPA轴的激活,海马参与HPA轴应激反应的终止和HPA轴节律的调节,松果体在垂体及肾上腺水平对HPA轴均有抑制作用。1.1大鼠体内crh神经元/转合酶抑制剂pvn室旁核是HPA轴的最终通路和最高控制中心,机体的CRH主要由分布在下丘脑室旁核(Paraventricularnucleus,PVN)的小细胞群的CRH神经元分泌。研究证明,损害大鼠PVN会明显降低垂体门脉血流中的CRH水平,同时也降低外周循环中的ACTH和GC水平。HPA轴的兴奋会使CRH和AVP神经元分泌颗粒的数目减少,说明了CRH和AVP已经释放;HPA轴兴奋的延长也会使PVN神经元CRH和AVPmRNA表达增加,进而使CRH和AVP的释放增多。实验表明,给予大鼠连续皮质酮处理后,大鼠PVN中CRHmRNA表达有所减少,说明皮质酮对HPA轴有负反馈作用。1.2不同大鼠杏仁核的组织病理学检查研究表明,杏仁中央核、杏仁内侧核和杏仁皮质核均参与了HPA轴的激活,是应激反应的主要部位。刺激大鼠的这三个核团能够引起皮质酮分泌,这与应激兴奋HPA轴的作用是一致的,而损害大鼠杏仁核后,则可以减少因骨折引起的ACTH和皮质酮分泌,也减少切除肾上腺后的ACTH分泌。有研究显示,激活中央杏仁核的CRH肽能神经元对皮质醇有正性的反应,导致焦虑、害怕并刺激应激系统。此外,杏仁核还含有高浓度的CRH、CRH受体、CRH结合蛋白及皮质类固醇受体。这说明了杏仁核可能具有合成和分泌CRH的能力,可能直接激活HPA轴,并受到CRH和皮质类固醇的反馈调节。进一步研究则认为下丘脑和杏仁核CRH系统在慢性应激中共同构成应激反应性、产生焦虑的神经环路。1.3参与终止hpa轴的应激反应海马中含有皮质类固醇受体Ⅰ型和Ⅱ型均可与皮质醇特异性或条件性结合,Ⅰ型受体主要参与在基础状态下HPA轴的负反馈调节,形成ACTH和CS的波谷期;Ⅱ型受体可以与血浆中高水平的皮质醇结合,一方面调解HPA轴的昼夜节律,另一方面参与终止HPA轴的应激反应,使应激状态下亢进的HPA轴恢复到正常水平,调节HPA轴的节律。研究证明,电刺激海马可以降低多种动物的血浆类固醇水平,但切除部分或整个海马后则HPA轴的应激反应增强,ACTH及皮质类固醇激素分泌增加。但是长期持续的慢性应激,使得HPA轴持续亢奋,皮质醇处于高水平则会损害海马,导致海马的损伤及退行性改变。从而引起学习记忆能力下降、衰老等。海马损伤后对HPA轴的负反馈能力减弱,导致HPA轴更加亢奋,HPA轴昼夜节律的波谷期减弱或消失,使得HPA轴功能紊乱,加速机体的病理变化。1.4大鼠脏器正常情况对肾皮质酮水平的影响松果体是位于丘脑背侧后上方的内分泌腺体,主要的分泌激素为褪黑素(melatonin,MT),褪黑素的分泌也存在昼夜节律,并且与HPA轴上的激素分泌节律相反,说明松果体与HPA轴可能存在某种联系。研究报道切除松果体14d后的健康大鼠其垂体促肾上腺皮质激素细胞核仁明显可见,粗面内质网扩张,高尔基复合体池变宽,囊泡增大,说明垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞呈现功能活跃状态,这可能由于切除松果体后MT含量降低,减弱了其对中枢的刺激作用及肾上腺皮质的刺激作用,从而降低了血清皮质酮的水平,其对腺垂体的负反馈作用也减弱,二者相互作用导致的结果。SallinenP等的研究发现,给予健康大鼠连续10d注射30mg/kgMT,会降低大鼠的肾上腺质量及血中皮质酮水平,并且对抗ACTH引起的皮质酮升高。MichihiroK等通过体外实验发现,在正常雄性大鼠肾上腺球状带组织培养液中加入10-4~10mol/LMT可以抑制皮质酮和醛固酮分泌,这种抑制是剂量依赖性的,在1mol/L时抑制效果最佳,证实了MT对肾上腺皮质有直接作用。2环境稳定性的影响HPA轴异常主要表现为HPA轴中CRH、ACTH、CORT3种主要物质的浓度增高或降低及分泌节律的改变,从而影响机体的内环境稳定。而目前针对HPA轴的研究发现,HPA轴是由应激刺激及中枢核团的调节而发生变化,长期的刺激会导致HPA轴分泌的异常,大量的实验发现HPA轴的异常改变可以通过针刺得到调整,针刺从下丘脑、垂体、肾上腺等不同水平调整HPA轴的异常,使其恢复到正常水平。2.1针刺对慢性疲劳大鼠hpa轴的调节陈云飞等[17,18]通过实验发现,慢性疲劳大鼠下丘脑CRHmRNA表达水平增高,血浆中ACTH含量上升,下丘脑、垂体、肾上腺指数上升,并呈现心理及体力疲劳。电针“百会”“足三里”,可降低慢性疲劳模型大鼠下丘脑CRH的转录水平,使其达到正常水平,并下调血清ACTH、CORT和CRH的浓度,从下丘脑、垂体,及肾上腺三个水平上对HPA轴的激素进行调节,纠正异常的HPA轴功能,达到治疗慢性疲劳综合症的目的。曲长江等的研究发现,针刺可以明显缓解慢性疲劳模型大鼠的体力疲劳,提高学习记忆能力,经治疗后模型大鼠下丘脑CRHmRNA含量下降,接近正常水平,血清中CORT和ACTH的含量明显降低,说明针刺可抑制慢性疲劳大鼠HPA轴的过度兴奋及功能紊乱。陈华德等通过实验发现,抑郁症模型大鼠受到慢性应激的刺激,HPA轴处于长期亢进的状态,血清中CRH、ACTH、GS的含量明显增高,经过电针治疗后,模型大鼠血清中CRH、ACTH、GS的含量明显降低并趋于正常水平,说明电针可以调整HPA轴的亢进状态,下调CRH、ACTH、GS的浓度并使其恢复正常水平。2.2电针治疗后脑中acth的变化有研究发现ACTH可能在学习记忆方面发挥着重要的生理作用。对正常动物有提高学习能力和加强记忆过程的作用,但并不通过肾上腺发挥其作用。ACTH能改善或恢复CO2、电击等原因引起的遗忘。王群等发现,阿尔茨海默氏病患者的脑脊液中ACTH的含量明显下降。莫飞智等通过实验发现血管痴呆大鼠下丘脑ACTH的含量减少,电针治疗后,下丘脑ACTH的合成与分泌趋于正常水平。实验发现,脊髓损伤后的大鼠血中ACTH、CORT与正常组相比较明显升高,说明脊髓损伤导致大鼠HPA轴的功能出现异常,给予电针刺激后使血中ACTH、CORT降低明显,电针恢复了HPA轴正常的功能状态。2.3抑郁症患者皮质醇的变化大量关于抑郁症的研究发现,大约50%以上的抑郁症患者存在HPA轴的功能紊乱,抑郁症发病期血清皮质醇浓度升高,部分患者皮质醇昼夜分泌节律出现改变。Rubin等发现,与健康者相比较,抑郁患者的肾上腺皮质约增生38%,增生的程度与皮质醇的浓度相关,表现为肾上腺皮质束状带细胞肥大和增生,随着抑郁症状的缓解,这种增生会随着皮质醇的正常化而逐步消失,这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。徐虹等研究发现,针刺治疗后抑郁症患者血浆皮质醇含量基本趋于正常水平。高慧等通过动物实验发现,针刺可以使去卵巢大鼠的肾上腺明显增大,重量增加,提高血中皮质酮含量。3针刺对hpa轴的影响目前的研究均发现,针刺对HPA轴的异常有调整作用,具体表现为对下丘脑、垂体及肾上腺三个层次均有调整作用,但是机制并不十分明确。HPA轴的异常主要是由于体内外的各种慢性和急性的应激引起的,导致机体神经、免疫、内分泌等各个系统发生异常,最终引起机体出现抑郁、焦虑、学习障碍等现象的出现。针灸作为一种良性的应激刺激对HPA轴的异常改变起到了调整作用,根据