饶毅的科学成就

饶毅的科学成就鲁白从1985年出国留学，饶毅先后师从著名科学家旧金山加州大学的詹裕农和哈佛大学的DougMelton。其后在华盛顿大学和西北大学任教，饶毅二十多年基本上是一位发育神经生物学家。饶毅实验室对科学的贡献主要有以下几个方面：神经细胞轴突生长的调控：神经细胞（也叫神经元）用以输出信号的轴突（一种很长的细胞突起）是怎样生长的？轴突很长，在脑的发育过程中，轴突是按严格的路线来生长的。例如，脊髓中的中介神经元，先要从脊髓背外侧向腹内侧生长，在中线处要克服阻力走向对侧，过对侧后又急转向上，长向中脑。神经轴突为什么能如此精确地生长，是发育神经生物学中的一大难题。1990年代初，旧金山加州大学的年轻教授MarcTessier-Lavigne一举找到了轴突跨越中线的吸引性指导分子，叫netrin。随后，斯坦福大学的CoreyGoodman也发现了另一组轴突调控蛋白，叫samopholins。当时，Tessier-Lavigne是公认的科学界的大明星（2005年当选美国科学院院士，现为洛克菲勒大学校长），Goodman则是功成名就的大师，很年轻时就是美国科学院院士了。他们两家实验室几乎主导整个领域。所以，在他们主攻第三类轴突调控分子Slit时，根本没有想到过会有对手，而这个对手还是初出茅庐的饶毅。当时Tessier-Lavigne和Goodman分别在小鼠和果蝇模型上寻找在中线上的排斥性的指导分子，并不约而同地找到了分泌蛋白Slit。饶毅实验室则独出奇境，发现嗅球细胞的轴突生长，也受到排斥性分子的调控。根据果蝇slit突变体的表型，他们猜想到这个排斥分子可能就是Slit。于是他们设计实验证明，嗅球神经元轴突上表达Slit的受体Robo,而Slit则表达在嗅球神经元轴突要经过的隔区，对其起排斥作用。这样，他们用不同的体系证明了Slit通过Robo介导神经轴突的生长。1999年，饶毅，Tessier-Lavigne和Goodman三个实验室在同一期《细胞》上发表三篇论文，报告Slit对轴突生长的调控，成为当时科学界的一个重大突破。饶毅在这场与国际一流大师的竞争中脱颖而出，展示了其独到的科学洞察力和坚实的原创实力。神经元迁移的分子机制：在大脑发育过程中的一个有趣现象是，脑神经元出生于大脑皮层的最下层，然后迁移到达其最终的位置。一百多年前，科学家们就猜想大脑皮层中的神经元是迁移而来的。1961年，Sidman首次直接观察到大脑发育时神经元的迁移。神经元的迁移的精确性对神经环路建立至关重要，迁移的错误将导致严重的神经疾病。因此，科学家们一直想找到能够控制神经元迁移的细胞外分子。直到1999年，饶毅实验室报告了第一个调控神元迁移的分子一Slit。他们发现Slit对迁移中的神经元起到一个排斥的作用，使它们沿着一定的轨道走而不会“脱轨”。Slit是一个分泌蛋白。饶毅和他的同事们设计了一个非常漂亮的实验。他们将迁移神经元放在两块表达Slit的组织之间。发现如果放在靠左，神经元就向右走，反之则反。如果放在正中，神经元就直线走。这就证明了迁移神经元能够感受其左右的Slit的浓度梯度，来决定其走向。饶毅实验室的这项研究成果，在调控神经元迁移的分子机制的认识方面意义重大，是可以进教科书的工作。饶毅实验室随后又发表了一系列论文，证明Slit不仅调控多种神经元的迁移，而且能指导白细胞和血管细胞的迁移，从而对炎症和血管形成有重要调节功能。因此，饶毅的Slit研究工作对细胞迁移的理论有普遍意义。神经元极性的形成：神经元具有多个接收信号的树突和一个输出信号的轴突。早在19世纪，神经科学的鼻祖卡哈尔就发现，神经元是极性化的细胞，有多个输入，一个输出。他将此称为神经元定律。为什么一个神经元只长一个轴突呢？2002年，因为中科院上海神经科学研究所一个实验室的搬迁，饶毅开始接手指导留下的研究生蒋辉，郭伟，梁新华，通过一系列精巧的实验证明，细胞内的信号分子GSK3P对控制神经元极性至关重要。他们发现GSK3P具有抑制轴突形成的功能。当神经元内GSK3p活性增高时，轴突不能形成。反之，GSK3p活性受到抑制时，会形成多个轴突。更有趣的是，当他们对已经长了3天的神经元加GSK3P抑制剂时，能够使已经形成的树突转变为轴突。这项工作2005年在世界顶级学术刊物《细胞》上发表。也是该刊自1980年发表中科院微生物研究所陆德如等三位学者关于大肠杆菌Tn2转座子转座性质的文章后的25年来第一篇全部在中国国内做出来的研究论文。需要指出的是，该发现不能算是揭示调控神经元极性化的分子机制的首创。日本的Kabuchi实验室在几年前已经发现了几个与GSK3p在同一个信号通路上的分子，并在同一期《细胞》上也报告了GSK3P对神经元极性的调控。尽管如此，饶毅实验室的该项工作证实了一条控制轴突发起的信号通路。因此被认为是发育神经生物学中一项重大发现。2004年，饶毅在北京生命科学研究所建立了实验室，除了继续神经元极性研究外，开始了社会行为的分子基础方面的研究。2007年全职回国后，饶毅把主要研究方向从神经发育分子机制转到社会神经生物学，即社会行为的神经机理分析。研究领域的转型非常耗时且极具挑战性。但饶毅以兴趣广泛知识面博大著称，他研究生时期打下的果蝇遗传学基础，使他能很快进入这个全新的研究领域。他在分子和发育神经生物学方面的多年积累，也使他进入该领域不久就有独到的建树。分子社会生物学：迄今为止绝大多数的生物学研究都集中在生物个体内部，如肝脏是怎么工作的，脑怎样调控心脏，甚至脑中哪一部位参与个体的学习记忆、逻辑思维，等等。而社会生物学则要研究动物之间的相互作用，例如竞争，侵略性，友谊，同情心，求偶，性取向，等等。这个领域的研究始于20世纪初，但近百年来几乎没有什么实质性进展，对社会行为的神经环路和分子机制的了解极少。而饶毅经过几年的努力，发表了三篇有影响的论文。第一篇论文于2008年发表在《自然一神经科学》，揭示了一种叫&章胺神经递质（神经元之间传递信息的分子）对果蝇之间争斗的作用。竞争行为对种系的进化极为重要。优胜劣败，种系内的争斗，导致了优胜者对资源的控制及和异性交配方面的优势，从而使种系得以生存和进化。这种争斗行为是由什么神经递质介导的？饶毅和他的学生们证明，脑内没有&章胺的果蝇打架减少，而增高脑内&章胺则激发果蝇的攻击行为。他们还精确到发现5个&章胺神经元的重要性。社会交往对动物的行为甚至生理功能都有影响。在群居动物中有一个有趣的现象，即从小一起长大的雄性动物之间不会打架，而独养长大的雄性则非常好斗。今年，饶毅小组又在《自然一神经科学》发表第二篇打架机理方面的论文，发现群养的雄性果蝇会释放一个叫cVA的挥发性外激素分子，作用于对方嗅觉系统中含Or65a受体的神经细胞，起到抑制打架的作用。单独饲养的雄蝇从未闻过cVA,故好斗。但单养的雄蝇如果长期接触到群养雄蝇的cVA，其攻击水平也会降低。cVA作为外激素被认为可以急性诱导雄蝇打架。饶毅小组的工作揭示长期接触cVA还可以抑制群养的雄性果蝇之间的争斗。同一个外激素分子，在不同时程作用于不同受体细胞，起相反的作用。足见生物世界的奇妙。我以为，饶毅回国后做的最精彩最重要的工作，是今年在《自然》发表的论文。该文研究的是性选择问题。异性相吸是生儿育女和种族的延续所必需的。但同性和双性性行为在低等和高等动物中都有报道。饶毅和他的同事们将合成五羟色胺（5HT）的酶Tph2在脑中去除，雄性小鼠便失去了对雌性的兴趣，而显示出对同性的性行为。如果给它们注射5HT的前体5HTP,30分钟后动物便恢复了对异性的兴趣取向，说明成年动物的脑也是非常可塑的。这项工作第一次在哺乳类发现了脑中控制性选择的分子机制，无论对生物学知