APE1、VEGF在非小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的关系

优秀毕业论文天津医科大学硕士学位论文APE1、VEGF在非小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的关系姓名：沈春燕申请学位级别：硕士专业：临床医学；肿瘤学指导教师：佟仲生I方法：结果：APE1主要在肺癌细胞的细胞质表达，78例非小细胞肺癌组织中61例(78.2%)呈高表达，17例(21.8%)呈低表达。而APE1在30例正常肺组织中表达较弱，表达率较低6.7%(2/30)。Ⅱ50例(64.1%)呈高表达，17例(35.9%)呈低表达。而在30例正常肺组织中淋巴结转移和APE1表达是影响非小细胞肺癌患者生存率的独立危险因素。APE1对判断NSCLC的转移和预后有一定帮性发展有密切关系。关键词：非小细胞肺癌人类脱嘌呤核酸内切酶1血管内皮生长因子免疫组化ⅢNSCLCRecentlyWiththedevelexcisionrepairredoxdependeenttumorsproliferationinvasionandexpressionofAPElandVEGFinNSCLCandtcasesofnormallungtissueExpressionofAPEVEGFandMstudiedbyinununohistexpressionrateofAPE1was78.2%(61/78)inNSCLC.matastasisthePositiveexpressionartesorelatedtotumersizelymphnodematastasisexprmetastasisandAPEexpressionmaybThereweresignificantcorrelationswcarainomaTheexpressionofAPEcloselexpressionmaybetheindepenprognosisevaluation.nodematastasisitcanevaimportantrolesinthecareinogene matrixmetalloproteinase中文全称1 研究现状、成果肺癌是当前世界各国最常见的恶性肿瘤之一，也是对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤疾病。近半个多世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势。据统计，肺癌的总发病数占全部恶性肿瘤的20%,死亡率则是全部恶性肿瘤的23.8%,居首位。随着我国工业化发展，人口持续增长，老龄化加剧以及肺癌危险因素的变化，肺癌已成为中国近年来发病死亡最常见、增长幅度最大的恶性肿瘤之一。我国肺癌的死亡率70年代为7.17/10万，90年代陡增至数将超过100万，患病人数将居世界之首。肺癌是预后较差的几种恶性肿瘤之肺癌患者总的5年生存率仍然不到15%。转录及复制，从而发挥抗肿瘤作用3。生物体包括肿瘤细胞对DNA损伤的修复修复过程需要AP内切酶修复系统，属于无误差的修复4。这种修复过程中最重要的修复因子。当DNA碱基受到损伤时，首先是特异的糖基化酶切除被修饰的APE1又称氧化还原因子-1,是人体内一种重要的多功能蛋白，它既是细胞约37KD,含有318个氨基酸残基，完整的转录区全长约2.6kb,包括4个内含子和5个外显子，分界处符合GT/AG规律f。APE1蛋白包含2个不同的功能域，2基因转录后外显子经选择性剪接可产生共9种不同的蛋白亚型5。大部分能产3本研究采用免疫组化的方法，检测术后非小细胞肺癌组织中的APE1及341.材料与方法1.1临床资料自2004年1月至2005年1月在天津医科大学附属肿瘤医院和武警医学院1.2主要试剂和主要仪器1.3实验准备水冲洗20～30遍，置于盐酸酒精中浸泡24小时，再用蒸馏水冲洗，51.4免疫组化实验PBS洗3次，每次2分钟，加育15分钟。6观察计数1000个细胞。阳性细胞数记分：<5%为0分，5%～25%为1分，26%~50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分；染色强度记分：淡黄色为1分，4~5分为(++),6～7分为(+++),其中-和+记为低表达，而+和+++记为高表达。细胞数占肿瘤细胞数的10%以下；阳性(++):阳性细胞数占肿瘤细胞数的10%~50%;强阳性(+++):阳性细胞数占肿瘤细胞数的50%以上。为了便于统计分析，71APE1在NSCLC与正常肺组织中的表达特点APE1阳性产物呈棕黄色细颗粒状，有3种细胞内表达模式，分别为：细胞主要在肿瘤细胞的细胞质表达(见图1～2);其中61例(78.2%)呈高表达，17例(21.8%)呈低表达。正常肺组织中APE1表达以阴性为主，部分细胞核着色 (见图3),高表达率仅6.7%(2/30)。正常肺组织与NSCLC组织APE1表达比较，见表1。表1NSCLC组织与正常肺组织中APE1表达情况比较高表达低表达NSCLC组织正常肺组织28优秀毕业论文天津医科大学硕上学位论文图2非小细胞肺癌组织中APE1移位于细胞质的表达SP×400图3正常肺组织中APE1蛋白在细胞核的表达SP×2009间质细胞可见阳性染色，强阳性染色的细胞大多位于肿瘤浸润的边缘部位。78例非小细胞肺癌组织中VEGF高表达率为64.1%(50/78),见图4～5;而在30例正常肺组织中未见表达。图5非小细胞肺癌组织中VEGF蛋白的表达SP×400CD34阳性产物定位于血管内皮细胞浆，为浅棕至深棕色颗粒，主要标记血管内皮细胞。78例非小细胞肺癌微血管计数范围为7.34～44.54,中位数为26.94,平均值为26.39。见图6～7;图6非小细胞肺癌组织中CD34免疫组化染色示肿瘤内MVDSP×100图7非小细胞肺癌组织中CD34免疫组化染色示肿瘤内MVDSP×200天津医科大学硕士学位论文与性别、年龄、吸烟、病理类型及分化程度无关。见表2:表2APE1、VEGF表达及MVD计数与NSCLC临床病理因素的关系nAPE1 Pp计数p性别男女6年龄<65岁9≥65岁8吸烟是6否肿瘤大小89病理类型鳞癌腺癌79分化程度高分化中低分化淋巴结转移7无5有对临床、病理各因素以及APE1、VEGF蛋白表达情况与NSCLC患者的预后进行单因素Kaplan-Meier法生存分析，log-rank检验结果显示：肿瘤cm≥5cm组之间生存曲线存在显著差异(P=0.000),有淋巴结转移与无淋巴结转移组之间生存曲线存在显著差异(P=0.000),APE1高、低表达组之间生存曲线存在显著差异(P=0.003),VEGF高、低表达组之间生存曲线存在显著差异(P=0.009)。而性别、年龄、吸烟、病理类型、分化程度与预后无统计学意义。见表3、图8～11:天津医科大学硕七学位论文结果表378例NSCLC预后因素的单因素分析结果例数生存期(月)P均数标准差性别男女年龄<65岁≥65岁吸烟是否肿瘤大小病理类型鳞癌腺癌分化程度高分化中低分化淋巴结转移无有高表达低表达高表达低表达生集生集生存时间(月)图878例NSCLC患者肿瘤小于5cm和大于等于5cm组生存曲线生存时间(月)天津医科大学硕士学位论文生集生存时间(月)图1078例NSCLC患者APE1高表达和低表达组生存曲线生集生存时间(月)图1178例NSCLC患者VEGF高表达和低表达组生存曲线进一步以COX回归模型，行多因素分析：进入多因素分析的变量为本研大小、淋巴结转移和APE1表达是影响非小细胞肺癌患者生存率的独立危险因素；回归系数为正值，表示随因素程度的增加，患者的死亡危险度(RR)相对增加。见表4:表478例NSCLC预后因素的多因素COX回归分析回归系数标准误肿瘤大小淋巴结转移Spearman直线相关分APEVEGF高表达低表达高表达低表达5表678例NSCLC组织中APE1、VEGF表达与MVD的关系例数MVD(社S)高表达低表达高表达低表达原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率分别居男性恶性肿瘤的首位和女性恶性肿瘤的第2位，而死亡率在男性和女性恶性肿瘤死因中均为第1位[7。肺癌的发病率和死亡率在多数发达国家及我国京津沪等城市已跃居常见恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%。因此，很多学者致力于探讨有关肺癌新基因的治疗靶点和通路，尝试新的研究策略，提高治疗效果，转移依赖于肿瘤局部血管生成的理论以为广大学者认可。肿瘤血管新生在肿瘤的早期形成、浸润及转移过程中起重要作用，肿瘤的血管生成是一个有局部微环境、癌基因与抑癌基因等因素共同参与的复杂的病理生理过程，受众多相关血管生成因子的调控与影响[18,VEGF是唯一能特异地作用于血管内皮细胞的因子，是最强的可溶性血管形成因子，能选择性地直接刺激血管内皮细胞，促进其分裂、增殖[19];又可通过与其受体kdr、ft-1作用，改变内皮细胞某些基因表等研究发现肺癌患者血清和血浆中的VEGF水平较健康人均有显著升高，血浆VEGF水平与组织中VEGF水平显著相关，且血浆VEGF水平与MVD呈正相关。VEGF表达可作为肺癌患者肿瘤血管生成的指标；同时，MVD是较为常用的评价相关基因，在多种恶性肿瘤中呈过度表达，并且与患者的预后密切相关[26],但其机制尚不明确，可能与增强肿瘤细胞对化疗药物的耐药性和促进恶性肿瘤的揭示肿瘤发生、发展的机制，预测肿瘤的转移潜能，有效地判断预后和选择合理的治疗方案，延长患者的生存期，提高其生活质量，是当前肿瘤学研究的重要课题。人类生存在自然环境中，不可避免的接触各种有毒物质、药物及射线等，加上新陈代谢过程中产生的ROS等及自发形成的DNA损伤。因此，DNA受损和基因突变不可避免，人体内DNA修复系统对维持基因组的稳定和防止肿瘤的发生发挥着重要作用。DNA损伤修复过程有许多基因产物的参与。在这些参与DNA修复的基因发生突变的同时，细胞内包括肿瘤相关基因在内的各种基因的突变频率将大幅度地增加，细胞很容易老化和癌变。目前，对DNA修复基因的研究已经成为肿瘤分子病理学的研究体长臂上(14q11.2-12),含5个外显子、4个内含子和1个单一的开放阅读框架。全长2.6Kb,编码含318个氨基酸的蛋白。APE1含有2个不同的结构域，其C-表达，其在不同肿瘤细胞中表达水平的变化还影响细来，随着肿瘤生物学和分子遗传学的进展，发键打开成为两个巯基键，维持转录因子的激活还原状态，从P53蛋白对VEGF存在多种形式的副调控，可以导致血管生成降低野生型P53蛋白可以诱导MICRO-RNA107产生，从而抑制HIF-1a的表达，其中HIF-α通过VEGF依赖途径和VEGF非依赖途径影响血管生成。依赖途径主要表现为增强VEGF的转录活性与增强VEGFmRNA的稳定性两个方面来调控血管生成VEGF以外的碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子及转化生长因子等多种途径调节血管生成。同时，NF-xB、AP-1等转录因子也可以通过增加、促进肿瘤血管生成因子的表达和降低抑制肿瘤血管生成因子的表达来调节肿瘤血管的生功能保护低氧诱导的细胞凋亡，进而影响肿瘤细胞对抗血管生成的敏感性。所以APE1表达增高也可以通过血管生成来保障肿瘤的生长。本组应用免疫组织化学SABC法检测了APE1蛋白在NSCLC及正常肺组织中物呈棕黄色细颗粒状，在NSCLC及正常肺组织中的定位差异明显，正常肺组织以细胞核表达为主，而NSCLC组织中以细胞质表达为主，这与国内外相关文献报道一致4344];且研究发现，APE1表达定位及表达强度的型异常的决定性因素45。同时检测了VEGF蛋白及MVD在NSCLC组织中的表达NSCLC组织中VEGF高表达率为64.1%(50/78);NSCLC微血管计数范围为7.34~44.54,中位数为26.94,平均值为26.39。肿瘤微血管的生成，可增加肿瘤血供，为肿瘤提供氧和营养物质，促进肿瘤的生长、发展；肿瘤微血管多为幼稚新生血管，其结构缺乏完整性，增加癌细胞进入血管的概率，使肿瘤更易于生长和转移。本研究对78例NSCLC的临床病理特征(性别、年龄、吸烟、肿瘤大小、病理类型、分化程度、淋巴结转移)VEGF是血管内皮细胞的促进分裂原和促运动原，是上调血管生成的重要因子，可与血管内皮细胞的相因受体结合，刺激血管内皮细胞增殖，还可以促进血管内物质渗出，为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质。本研究11.79月±1.56月，两者经log-rank检验差异具有显著性(P=0.003)。绘制的天津医科大学硕士学位论文相关的260;此外，APE1蛋白可以通过减少和降低DNA损伤，同时发挥其氧化 增强可能参与了NSCLC的发生、发展及转移的过程，而通路则有可能是通过直众所周知，肿瘤的血管生成是肿瘤生长、发展和转移的先决条件，肿瘤的生长是一个有局部微环境、癌基因与抑癌基因等因素共同参与，最后通过影响酶和氧化还原调节细胞转录因子双功能保护低氧诱导的细胞凋亡，进而影响肿生成及淋巴结转移有关，胞核表达与低度血管生成及淋巴结阴性有关。在非小了NSCLC的危险性。因此有学者提出假说认为，APE1在细胞内的定位不同与DNA修复程序相关的特定功能有关，表达定位及表达强度的变化很可能是细胞组织中的表达移位及表达增强可能与肺癌的发生、发展密切相关，并可为临床判断NSCLC患者预APEVEGFMVD有助于全面了解肿瘤血管形成的生物学信息，并为进一步研究肿瘤血管形成的性的深入研究，它也有可能成为将来癌症治疗的一个新的切入点[63],也将越来越多地被运用于抗肿瘤的临床研究16468]。因此，更深入和广泛地研究APE1在肿瘤发生、发展过程中的作用以及对治疗和预后的影响，对提高肿瘤相关性疾病的诊治水平必有重大意义。诚然，肿瘤的发生、发展和转移是一个复杂的、多因素共同参与的过程，我们在今后的研究工作中仍需不断地探寻。1.APE1蛋白在NSCLC组织表达增强，明显高于正常肺组织，表明APE1参与了NSCLC的发生。APE1表达与肺癌淋巴结转移有关，表明APE1蛋白参与了NSCLC的发展。APE1蛋白表达增强和定位的改变在非小细胞肺癌的生长、浸润过程中发挥重要作用。APE1是影响非小细胞肺癌患者生存率的独立危险因素，表明APE1对判断NSCLC的发展和推测预后有一定帮助。2.VEGF蛋白在非小细胞肺癌中表达增高与肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移有关，VEGF蛋白表达增高与微血管密度增加呈正相关，提示VEGF的表达增强与NSCLC的浸润性发展有密切关系。VEGF高表达的非小细胞肺癌患者生存期显著低于低表达者。提示VEGF表达与非小细胞肺癌组织生长、分化、转移有关，并具有推测预后的意义。3.非小细胞肺癌组织APE1及VEGF高表达组MVD值均高于低表达组，且APE1、VEGF表达显著相关，提示二者直接或间接地参与了肿瘤血管的生成，与肺癌细胞浸润转移有关。4.APE1、VEGF蛋白表达以及MVD与非小细胞肺癌的发生、发展有关。并且，APE1、VEGF蛋白与非小细胞肺癌的预后密切相关。PrevalenceworldwideVersionIARCCaneerBaseNoLyonIARPress,2004.detectionofChinesemalignanttermmortaltreatmentMiniRevMedCmechanism?[J].CeilCycle,2product[J].JBiolChem,2003,278andriskofnonsmallcelllungcancerCarcinogen[16]岳培彬，杨晓明.细胞生长因子和人类肿瘤，见詹启敏主编.分子肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2005.188-22[17]杨玲，李连弟，陈育德，等.中国2000年及2005年恶性肿瘤发病死亡的估carcinomabalanceofproandanlines[J].Cancer,2005,104Endocrinol,2005,153(5):天津医科大学硕士学位论文参考文献天津医科大学硕士学位论文参考文献inhibition[J]MolCancerTherPnysiol.2009,219(1):2cellssmallmoleculeinhibitionoftheredoxfunctionofApelAntioxidRoftheratpulmonaryart天津医科大学硕十学位论文术后治疗及预后关系的研究[J].重庆医学，2007,36(19):1915-1917.endonucleaseincreaseswithprogressionof[47]朱志华，戎铁华，曾灿光，等.I~Ⅱ期非小细胞肺癌组织中VEGF的表达和微血管密度与预后的关系[J].癌症，2005,24(7):865-869.[50]吕喜英，张秀芹，李青山.P-gp、P53和VEGF在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J].陕西医学杂志，2006,35(1):24-27.smokingAnticancerResJu[53]李宏云，贾宝辉，秦超，等.血管内皮细胞生长因子在非小细胞肺癌中的表达[J].实用癌症杂志，2005,20(2);131-134.[54]张云嵩，范士志，王东，等.APE1在非小细胞肺癌中的表达特点及其与预后的关系[J].第三军医大学学报，2007,29(9):776-778.天津医科大学硕士学位论文天天人类脱嘌呤核酸内切酶1与恶性肿瘤关系的相关研究进展紫外线、烟草、不完全确定的饮食因素及环境毒物所引起，大部分DNA损伤则则是DNA修复系统中最主要的一种修复途径。人类脱嘌呤核酸内切酶1参与该修复，为BER途径的限速酶。1992年Xanthoudakis等[从Hela细胞中分离出一种相对分子质量为37×10³含5个外显子、4个内含子和1个单一的开放阅读框架。人APEcDNA长1441个核苷酸，包括205个核苷酸的5'不翻译区、编码含31个核苷酸长的编码区、216个核苷酸的3'不翻译区和1个poly(A)尾。APE的AP核酸内切酶和还原启动活性分别定位于C端157氨基酸残基和N端127氨基D283相互作用产生水解磷酸二酯键所必需的活性亲合位点，而D283、D308对化活性分别下降为1/5000和1/25000,表明它们在催化反应中具有重要作用，但其其在不同组织、器官中表达水平不一致，同一组织内不同细胞亚群其表达模式也和胞核同时表达4。具体人体组织中的分布见表一。连接DNA碱基和脱氧核糖的N-糖苷键水解造成。AP位点可以自发产生，估计在哺乳动物细胞基因组中，每天每个细胞因N-糖苷键自发水解约丢失10000个嘌呤碱基和200个嘧啶碱基。AP位点的另一类来源是ROS等损伤DNA的物质攻击DNA,造成碱基错配或氧化损伤，这些损伤被细胞内存在的损伤特异性N-糖苷酶(如尿嘧啶糖苷酶、次黄嘌呤糖苷酶、3-甲基腺嘌呤糖苷酶和7-甲基尿嘌呤糖苷即AP位点。已证明AP位点具有很强的细胞毒性和诱变性。APE1是人类细胞AP位点可被AP核酸内切酶特异性识别，并从损伤部位5'端将DNA单链切开一子包括AP-1、NF-kB、CREB、ATF、myb、Pax、HIF-1a、HLF、Egr-1、NF-Y、导致的细胞损害，抵抗细胞凋亡。的缺失可降低的活性和增加内皮细胞对凋亡的3)、CBP/p300和APE组成的转录复合物调节蛋白酪氨酸激酶(Src)依赖的缺氧刺的缺氧诱导转录复合物中APE是一个关键的成分[10,复合物中APE的存在对于HIF-1和其DNA识别序列的高亲和力是必需的。APE1的多功能性见图2。表1APE1在正常人器官组织的分布及亚细胞定位器官组织细胞定位表达肾上腺浅表皮质细胞、髓质细胞其它皮质细胞核胞浆膀胱移行上皮平滑肌细胞核胞浆骨髓一些前体细胞、巨噬细胞胞浆脑神经元、颗粒细胞胞浆胞浆/核乳腺导管和腺泡上皮细胞核子宫基底细胞分层的鳞状上皮腺上皮细胞核胞浆胞浆/核肾肾小管细胞胞浆肝肝细胞、枯否细胞、胆管上皮胞浆肺肺细胞肺泡细胞胞浆/核核淋巴结生发中心其它淋巴细胞胞浆核卵巢表面上皮、基底细胞核胰腺导管上皮细胞核胸腺上皮细胞胞浆/核天津医科大学硕士学位论文PAXp53*$AIFI细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，它不同于细胞坏死，是机体维持稳态所进行的由基因调控的主动性细胞自我消亡过程。它参与细胞老化、胚胎发育、肿瘤和艾滋病等重要生理、病理过程，近年来一直是生命科学领域研究的重点。APE1蛋白与凋亡之间关系的研究比较广泛。对小鼠、大鼠、人骨髓淋巴细胞系HL260、人脐静脉内皮细胞及小牛肺动脉内皮细胞、人视网膜细胞及人腺癌细胞况下，APE1蛋白的表达下降均先于凋亡的发生。(2)在缺血和创伤所致的大小鼠损伤模型中，APE1免疫活性的丧失是在TUNEL(末端脱氧核糖核酸转移酶介导的APE1在时间上呈进行性下降。APE1免疫活性的下降从损伤中心开始向边缘下降的同时c2jun表达上升，再次提示蛋白的下降可能不是非特异性蛋白合成下天津医科大学硕士学位论文APE的调控还包括翻译后的调控。APE是丝氨酸/苏氨酸酪蛋白(casein完全消除了APE的修复酶活性。APE因子活性本身也对氧化还原作用敏敏感部分参与Fos-Jun复合物活性的还原。半胱胺能增加鼠十二指肠APE和Trx基切除修复有差异，在所有研究的组织中APEmRNA、蛋白和5端核酸内切酶活性均减少40%~50%,但单功能糖基化酶启动的BER活性呈组织特异性的改变，如肝脏减少35%,睾丸减少55%,而脑则无明显差异。这些变化与βDNA聚合酶和位APE1与细胞内另一个氧化还原系统硫氧还蛋/硫氧还蛋白还原酶相互独立和(或)协同作用激活多种转录因子的DNA结合活性。硫氧还蛋白是一种多效性的基因转录调控因子，在细胞增殖、凋亡、基因表达等生理过程中发挥重要的调控作用。研究发现AP-1不是硫氧还蛋白的直接底物，硫氧还蛋白单独不能通过还原AP-1DNA结合域的半胱氨酸残基来激活AP-1的DNA结合活性。日本学者APE1蛋白的HeLa细胞核内，并与之结合相互作用。硫氧还蛋白活性中心的两个半胱氨酸残基Cys32和Cys35与此结合作用有关。APE1氧化还原域的两个半胱氨酸残基Cys63和Cys95对氧化还原敏感，是硫氧还蛋白结合的目标。硫氧还蛋白和APE1交换各自氧化还原状态，也是AP-1DNA结合活性增强的必需过程。近年来研究发现APE1基因是一种肿瘤相关基因，在肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中APE1表达增强，并与肿瘤细胞的恶性转化、浸且是不依赖其他主要预后预测因子如组织学分级、淋巴结有无转移、和肿瘤大小的独立因素[21。在卵巢癌中APE1胞浆表达通常是恶性的指征，和预后不良关在细胞内的定位不同与DNA修复程序相关的特定功能有关，表达定位及表达强度的变化很可能是细胞表型异常的决定因素12。Kakolyris等(2)还研究了结肠正检测其表达水平可以帮助预测该肿瘤治疗效果或者选择其他可替代的治疗方案观察细胞对DNA损伤药物敏感性的改变以及APE1表达水平改变对临床化疗疗发现APE1表达显著受到抑制。Wang等报道，靶向APE1的小干扰RNA可以增强血管内皮抑素对于骨肉瘤细胞的血管抑制作用，从而抑制肿瘤细胞的生的胰腺癌细胞APE蛋白表达水平增加2~6倍，用反义封闭APE后减少APE表达率高(阳性细胞比率超过平均值11%)的肿瘤分包括p53,HIF-α、NF-kB,Fos/Jun(AP-1)等等414,其中HIF-a通过VEGF依赖途径和VEGF非依赖途径影响血管生成。依赖途径主要表现为增强VEGF的转录通过诱导COX-2的表达，而COX-2及其合成产物通过除VEGF以外的碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子及转化生长因子等多种途径调节血管生成。而p53、NF-kB、AP-1也可通过增加促进肿瘤血管生成因子的表达和降低抑制肿修复酶和氧化还原调节细胞转录因子双功能保护低氧诱导的细胞凋亡，进而影人类生存在自然环境中，不可避免的接触各种有毒物质、药物及射线等，基因突变不可避免，人体内DNA修复系统对维持基因组的稳定和防止肿瘤的发生发挥着重要作用。DNA损伤修复过程有许多基因产物的参与。当这些参与DNA修复的基因发生突变时，细胞内包括肿瘤相关基因在内的各种基因的突变成为肿瘤分子病理学的研究热点，修复基因与癌基因和抑癌基因一起并列为3大因此，更深入和广泛研究APE在肿瘤发生、发展过程中的作用以及对治疗和预综述参考文献Res,1991,19(20):5519mechanism?[J].CellCycle,roleinhumandiseaseHistopatholendsjustifythemeans[J].MutatRes,2000,460(3-4):211-2pro-apoptoticfunctionsofp53invivo[J].EMBOJ,1999,18(20ofp53bypromotingp53tetramerization[J].Oncogene,oftheratpulmonaryarteischemiainratsimplicationofthefailureofDNAapoptosis[J].Stroke,199DNAbinding[MolCellBiolpolymerasebetadependentbaseeriskofnon-smallcelllungcancer[J].Carcinogenesis.20