糖尿病黄斑水肿发病机制及治疗研究进展

糖尿病黄斑水肿发病机制及治疗研究进展

眼睛微血管并发症。在很多发达国家,DR是20~64岁人群致盲的主要原因。糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema,DME)是引起糖尿病患者视力受损最常见原因之一,其发病机制非常复杂,主要与长期高血糖、高血压、胰岛素的使用、高糖化血红蛋白以及蛋白尿等有关,目前认为血-视网膜屏障(blood-retinalbarrier,BRB)破坏引起液体在黄斑区内层视网膜的积聚是最主要的原因。DME在DR的任何阶段均可发生,其发生的可能性与DR的严重程度密切相关,从轻度非增殖性DR的小于10%到严重的增殖性DR的70%。随着人们生活水平的不断提高,糖尿病患者数不断增加,DME将严重影响人们的生活质量。本文通过文献回顾,对DME的发病机制及目前的治疗方式做一总结如下。1血管内皮生长因子与brb复合相关性研究1.1BRB结构完整性的破坏BRB包括外屏障(outBRB)和内屏障(innerBRB)两个部分。内屏障主要由血管内皮细胞之间的连接复合体和分化良好的胶质细胞网状结构组成;外屏障由视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium,RPE)细胞之间的紧密连接和桥粒组成。BRB结构完整和功能平衡是维持视网膜正常功能的重要因素,各种原因使屏障遭到破坏,将不能严格控制血浆内蛋白和水分进入视网膜实质层,导致视网膜细胞外间隙明显扩张,在黄斑区就表现为视网膜内核层和外丛状层液体的积聚以及视网膜的增厚,从而发生黄斑水肿。周细胞在维持内屏障的稳定性和渗透性方面起着重要作用。在糖尿病早期,周细胞就会发生形态学的改变和凋亡,周细胞的凋亡使毛细血管壁的稳定性变差,进而出现微血管瘤和内屏障的破坏。周细胞凋亡的发生机制不完全清楚,可能与白细胞黏附到毛细血管内壁和糖基化终末产物(advancedglycationend-products,AGEs)的堆积有关,周细胞表达AGEs受体,这可能导致周细胞更容易受到AGEs的毒性作用。在糖尿病出现视网膜血管病变之前,AGEs的毒性作用会导致胶质细胞结构和功能的改变,这种改变刺激血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的分泌,增大了毛细血管的渗透性;胶质细胞源性神经营养因子在维持毛细血管通透性方面起重要作用,AGEs导致胶质细胞源性神经营养因子在胶质细胞的表达下降,这也破坏了BRB。RPE细胞表面的闭锁蛋白、紧密连接蛋白、水闸蛋白等连接蛋白对维持BRB结构和功能的完整性起重要作用。在糖尿病大鼠模型中,闭锁蛋白的表达明显下降,且紧密连接蛋白和水闸蛋白的结构及分布均发生改变,这都造成了BRB结构和功能完整性的破坏,导致BRB的渗透性增大。1.2炎症反应与炎性因子DR不是传统意义上的炎性疾病,但越来越多的证据表明,炎症反应在DR的发生过程中起到重要作用。细胞间黏附分子1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)是介导白细胞和毛细血管内皮相互黏附的主要黏附分子,异常的白细胞黏附引起周细胞和血管内皮细胞的凋亡,破坏了血管壁的完整性,导致毛细血管的通透性升高。AGEs能刺激ICAM-1的表达来破坏BRB,阻断AGEs受体或者ICAM-1后,黏附的白细胞、血管内皮细胞和周细胞的凋亡均明显减少,BRB的渗透性也明显下降。某些炎症介质如IL-6和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α也与黄斑水肿的发生有关。研究发现,DME患者房水中IL-6的表达显著增强,IL-6与VEGF表达之间存在相关性,IL-6可能通过诱导VEGF表达而间接诱导血管渗漏发生。TNF-α能够刺激白细胞表面ICAM-1的表达,诱导白细胞与内皮细胞之间的黏附,促进内皮细胞损伤,破坏BRB的稳定性;TNF-α与VEGF之间相互刺激彼此分泌,加重炎症反应和毛细血管的渗透。1.3VEGFVEGF可由血管内皮细胞、胶质细胞、周细胞、Müller细胞、RPE细胞等多种细胞分泌。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和血小板生长因子。VEGF-A是VEGF家族中研究最广泛和最深入的成员,是新生血管形成和血管渗透性的重要调节因子,在很多疾病的发生过程中起重要作用,如:年龄相关性黄斑变性、DR等。由糖尿病视网膜血管病变所引起的缺氧能上调VEGF在视网膜内的表达,很多的研究表明,VEGF在视网膜渗透性的调节中发挥重要作用。VEGF能刺激ICAM-1和血管细胞间黏附分子(VCAM-1)的分泌,促进视网膜毛细管内白细胞的黏附,启动炎症反应,引起视网膜血管病变并导致视网膜血管渗透性升高。VEGF能诱导内皮细胞支架蛋白和黏附蛋白的磷酸化,刺激RPE细胞之间紧密连接蛋白、闭锁蛋白的磷酸化,改变细胞连接的构象,增大视网膜血管的通透性。其他因子如转化因子β、胰岛素样生长因子-1、蛋白激酶C-β(proteinkinaseC-β,PKC-β)等都可以通过上调VEGF的表达增大视网膜血管的渗透性。1.4其他因素Starling理论是关于在静水压和渗透压共同作用下液体流向和组织水肿形成的理论。当血管的完整性破坏后,蛋白成分和非蛋白的溶质从血管内渗漏到视网膜的神经纤维层,引起视网膜内胶体渗透压升高,这就促使液体成分从血管内渗漏,导致黄斑水肿。氧含量是调节视网膜血管直径的主要因素,在糖尿病状态下视网膜缺氧,小动脉自身发生调节性的扩张,动脉压下降使静脉和毛细血管内静水压增加,导致血液成分渗出,从而引起黄斑水肿。糖皮质激素能通过改变视网膜动静脉的直径,降低静水压对血管壁的压力,改善黄斑水肿。DR患者玻璃体中碳酸酐酶(carbonicanhydrase-1,CA-1)的水平比非糖尿病组高15倍,向大鼠玻璃体内注射低剂量CA-1蛋白,可以引起荧光素渗漏进入视网膜内。这一结果直接证明了微量的CA-1可增加视网膜血管的通透性并导致渗漏。研究人员认为,视网膜出血导致CA-1从裂解的红细胞中释放进入玻璃体液。玻璃体中的CA-1介导了从感光细胞释放出的CO2的水合作用,形成碳酸盐。玻璃体内累积的碳酸盐导致内环境不断碱化,进而激活了激肽-释放酶通路,这一通路是炎症反应的组成部分。缓激肽作为产物,促进炎症反应,使血管通透性增加。2治疗mte2.1谢和功能异常DME是全身疾病在眼部的表现,全身其他系统的代谢和功能异常都会导致或加重DME的发生和发展。血糖控制不良、高血压、高血脂等都是DME发生的危险因素。对危险因素的控制能延缓DME的发生和发展。2.1.1糖化血红蛋白dr高血糖会引起机体一系列的生物化学反应,从而导致DR及DME的发生。据美国糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提供的资料表明,糖化血红蛋白控制在7%可以明显降低糖尿病患者发生视网膜病变的风险并延缓DR的发展。糖化血红蛋白每下降1%(比如从9%下降到8%),发生视网膜病变的危险就会下降40%,对视力的影响下降25%,治疗所需要的激光下降25%,致盲率下降15%。所以长期而稳定的血糖水平对延缓DR及DME的发生发展起重要作用。2.1.2糖尿病患者视网膜方面流行病学和大量的临床试验表明,高血压是DR发生的重要危险因素,收缩压每下降10mmHg(1kPa=7.5mmHg),发生视网膜病变的危险就会下降35%,对视力的影响下降50%,治疗所需要的激光减少35%。对降压药物的研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂对糖尿病患者视网膜的保护作用好于其他类降压药物。这两类药物不但通过降低血压保护视网膜,还可以通过其他作用途径延缓DR及DME的发生发展。血管紧张素II受体拮抗剂可以抑制视网膜毛细血管内白细胞的黏附发挥抗炎作用,同时对视网膜的神经也有保护作用;血管紧张素转换酶抑制剂类的培哚普利可以减轻VEGF诱导的BRB破坏引起的渗漏。2.1.3血脂调节的作用血脂异常在DR的发病机制中起到重要作用,据DCCT的研究表明甘油三酯的异常升高和高密度脂蛋白的下降与DR的发生有明显的相关性。调节血脂类的药物非诺贝特能使因为视力损害而需要激光治疗的DR患者下降31%。其保护机制不完全清楚,但这显示了血脂调节对DR患者的益处。DR及DME是全身系统性病变在眼局部的表现,因此对全身各种危险因素的调节及控制对延缓DR及DME的发生发展起到重要作用。2.2dme的治疗激光光凝是目前DME最主要的治疗方法。其确切的作用机制不完全清楚,可能是激光的热能破坏了高氧耗的感光细胞,并形成了激光瘢痕,减少了外层视网膜的耗氧量,从脉络膜毛细血管扩散到外层视网膜的氧气可以通过激光瘢痕扩散到内层视网膜,从而减轻了内层视网膜的缺氧,这引起视网膜小动脉自主调节性收缩,血流阻力加大,流体静水压下降,小静脉扩张缓解,渗透压促使水分返流回血管,组织水肿减轻。适时且合理的激光治疗能有效地减轻DME,提高视力,延缓视力下降。DR早期治疗研究小组(ETDRS)在1985年的研究表明,局部激光治疗可使DME患者3a内中度视力下降的风险从24%下降到12%。而针对DME的激光治疗指南也由ETDRS制定:直接光凝用于治疗局部微血管渗漏,格栅样光凝治疗弥漫性黄斑水肿及无灌注增厚的视网膜,重度非增殖性DR及增殖性DR合并黄斑水肿需要局部光凝和全视网膜光凝(panretinalphotocoagulation,PRP)联合应用,由于PRP会加重黄斑水肿,所以PRP一般在局部光凝2~4周后进行。尽管激光治疗对DR及DME有明确的治疗效果,但是由于激光本身对眼部组织的破坏作用,也会引起视野变小、视力剧烈下降、玻璃体积血、视物变形等并发症发生。此外,并不是所有接受激光治疗的DME患者水肿都会消退,对弥漫性黄斑水肿患者,激光治疗效果不是很理想,甚至有些患者接受激光治疗后黄斑水肿加重。所以研究者在不断的寻找新的更有效的方法来治疗DME。2.3半导体切割治疗dme的临床应用对于激光治疗无效的难治性黄斑水肿,有黄斑区玻璃体后皮质紧缩,视网膜前膜牵拉黄斑的DME患者,玻璃体切割或者联合内界膜剥脱是一种有效的治疗方法。LaHeij等报道,在玻璃体切割术后,21只有玻璃体后脱离的DME患眼黄斑区水肿全部好转。Tachi和Ogino对58只没有玻璃体后脱离以及玻璃体后界膜增厚的DME患眼进行了玻璃体切割手术,其中的11眼曾经接受过激光治疗,术后1a98%的眼黄斑水肿明显减轻,视力提高53%。VEGF等增大血管通透性的因子在玻璃体的积聚是黄斑水肿发生的重要原因,而玻璃体内的AGEs可以引起玻璃体后界膜结构改变,增强了黄斑区玻璃体后皮质与内界膜的黏附,加重了黄斑水肿。玻璃体切割手术可以清除VEGF等促进DME发生的因子,增大液体的流动并增加内层视网膜的氧合作用,改善内层视网膜的缺血状态,从而减轻黄斑水肿。对伴有玻璃体视网膜界面异常(如后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引、玻璃体后界膜与黄斑粘连等)的DME患者行标准玻璃体切割或联合内界膜剥除术可以改善黄斑区水肿,其可能的机制为:清除玻璃体内促进黄斑水肿发生的各种因子,解除了AGEs诱导的黄斑区玻璃体后皮质与内界膜之间的机械性牵拉,抑制了AGEs受体的激活和促炎作用。根据多中心的回顾性研究显示:玻璃体切割手术治疗DME的并发症有视网膜前膜(7%)、视网膜脱离(2%)、视网膜撕裂(9%)、白内障(11%)、新生血管性青光眼(2%)、眼玻璃体积血(7%)、黄斑裂孔(1%)等。2.4药物治疗2.4.1玻璃体内注射糖皮质激素具有抗炎作用,研究发现糖皮质激素能够下调VEGF的表达。近年来大量的临床观察发现,玻璃体内注射激素对激光治疗无效的DME患者有较好的效果,Martidis等对16例经光凝治疗2次均失败的有临床意义的DME患者行玻璃体内注射曲安奈德(triamcinoloneacetonide,TA)4mg,在随访的1个月、3个月、6个月时发现视力分别提高2.4行、2.4行、1.3行,平均黄斑中央厚度分别下降55%、57%、38%,因此认为TA注射对光凝无效的弥漫性DME疗效肯定。玻璃体内注射TA的并发症最常见的是白内障形成和眼压升高,此外还有视网膜脱离、玻璃体积血、眼内炎等。玻璃体内注射TA后1周内对DME的治疗作用最明显,随后药效逐渐减弱,很多患者需要每3个月或者6个月做1次玻璃体内注射。这给患者带来了不便,而且增加了并发症发生的机会。美国博士伦公司已经研制出携带氟轻松的非生物降解玻璃体植入装置Retisert,可以平稳的在玻璃体内释放氟轻松近1000d。美国食品和药品监督管理局(FDA)已经批准Retisert用于葡萄膜炎引起的慢性黄斑水肿。目前Retisert在DME的应用正处于临床试验阶段,初步的研究结果显示,对于弥漫性DME患者,Retisert治疗组好于激光治疗组。2.4.2玻璃体内注射抗vegf药物对dme及增殖性dr的影响VEGF是调节血管渗透性的重要因子,在DME的发生中起重要作用。因此长期以来VEGF都作为治疗DR及DME的重要靶点。抗VEGF的药物都采用玻璃体内注射给药,在理论上保证了药效的最大化和全身副作用的最小化。很多的临床试验都表明玻璃体内注射抗VEGF药物对DME及增殖性DR有效。Elman等对年龄相关性黄斑变性及DME进行抗VEGF治疗结果表明,玻璃体内注射抗VEGF药物雷珠单抗(ranibizumab)联合激光治疗组与单纯的激光治疗组相比较,1a后雷珠单抗组视力比单纯激光组要多提高1行,雷珠单抗组视力提高2行、3行及以上者分别占50%、30%,而单纯激光组分别为28%、15%;更为重要的是,雷珠单抗组只有3%出现视力明显下降(下降2行或更多),而单纯激光治疗组达到了13%;对60%的患者长达2a的临床随访未发现其他系统的副作用。尽管抗VEGF药物如贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗等用于DR及DME的治疗有效,但是长期的安全性仍然需要观察。2.4.3口服rbx