第15-1章肾上腺皮质激素类药物

第15-1章

肾上腺皮质激素类药物

AdrenocorticalHormones药学院药理学教研室刘凤章内容1、肾上腺皮质激素概况2、糖皮质激素2-1糖皮质激素的生物学作用2-2糖皮质激素的药理作用2-3糖皮质激素的临床应用2-4糖皮质激素应用的不良反应3、盐皮质激素4、皮质激素抑制药2垂体、下丘脑、内分泌器官3垂体、下丘脑、内分泌器官4被膜皮质髓质

球状带

束状带髓质

被膜网状带皮质概述——肾上腺5AdrenocorticalHormones肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。

肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。6被膜球状带

束状带

网状带

皮质髓质肾上腺实质示意图7AdrenocorticalHormones肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,MC)束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)网状带：性激素(sexhormones)8AdrenocorticalHormones【化学结构及构效关系】

1、共同的结构特点：C3有酮基，C4-5有双键，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。9AdrenocorticalHormones【化学结构及构效关系】2、盐皮质激素的结构特点：C17上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮）或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3、糖皮质激素的结构特点：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。10O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=OAdrenocorticalHormonesC1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：11糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的调节。CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。12垂体、下丘脑、内分泌器官13AdrenocorticalHormones肾上腺皮质激素的调节

14正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL15肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性

早晨8时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时到2时降至最低点，以后又逐渐升高。成人一般每日分泌20-30mg。如长期使用超过30mg，垂体分泌ACTH减少，可引起肾上腺皮质萎缩。每日一次或隔日一次给药应该早上8时给药；停药，应先停晚上。16

应激机理及肾上腺皮质激素分泌的调节

应激作用

各种外界有害刺激均可引起机体出现应激状态，这些应激性刺激作用于大脑皮层、肾上腺髓质使肾上腺素在血中浓度增高。这些都足以刺激垂体前叶分泌或释放较多的促皮质素，从而刺激和兴奋肾上腺皮质分泌氢化可的松类糖皮质激素，以保护机体或使机体适应这些刺激。

电击、烧伤、中毒、缺氧、寒冷、过劳、传染病、强烈的情绪激动等17垂体、下丘脑、内分泌器官18束状带：糖皮质激素Glucocorticoids,GC【体内过程】1.吸收：脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；氢化可的松：p.o.1～2h高峰，维持8～12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用；

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2.分布：90%与血浆蛋白结合

3.代谢：肝可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙

80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合肝起效4.20

蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白CBG），肝病时CBG↓，作用↑；

严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长2122

排泄：肾肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人工合成品结合率降低，作用↑↑）。

按其作用时间长短，分为三类。2324Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代谢2、蛋白质代谢3、脂肪代谢4、对水盐代谢的影响5、对血细胞生成与破坏的影响6、对血管反应的影响7、在应激反应中的作用25Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代谢（carbohydratemetabolism）①促进糖原异生（gluconeogenesis），②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。26Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白质代谢（proteinmetabolism）促进蛋白质分解；大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。27Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代谢（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。28Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和电解质代谢（waterandsaltmetabolism）糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。29Glucocorticoids,GC【生理作用】

＊nucleicacidmetabolism5.对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6、对血管反应的影响：

提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。30Glucocorticoids,GC【生理作用】

7、在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。increaseresistancetostress31糖皮质激素生理效应——对代谢的作用

糖代谢促进糖异生减少葡萄糖分解组织利用葡萄糖减少血糖增高

蛋白质代谢分解增加抑制合成造成负氮平衡皮肤变薄淋巴、肌肉萎缩生长减慢

32脂肪代谢促进脂肪分解四肢分解重新分步于躯干游离脂肪酸增多血胆固醇增高向心性肥胖

水盐代谢弱盐皮质激素作用抗VitD的作用，减少钙的吸收潴钠排钾排钙磷骨质脱钙骨质疏松

糖皮质激素生理效应——对代谢的作用33糖皮质激素生理效应——允许作用定义：糖皮质激素（GCS）对有些组织细胞虽然无直接活性，但给其他激素发挥作用创造有利条件。例如：GCS可增强儿茶酚胺血管收拾作用。34Glucocorticoids,GC【作用机制】糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。35糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素

；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS36糖皮质激素（GCS）GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异;生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代谢的过程;超生理剂量的GCS则有抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等药理作用.37Glucocorticoids,GC【药理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用38Glucocorticoids,GC【药理作用】1、抗炎作用超生理剂量。强大。（1）早期：非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。改善红、肿、热、痛症状；

39（2）后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生→延缓肉芽组织的形成，防止粘连、疤痕。40对急性炎症：

利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。

弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症扩散。对慢性炎症：

利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。41Glucocorticoids,GC【抗炎作用机制】（1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。（2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，渗出、水肿、损伤减轻。42【药理作用】

2.免疫抑制和抗过敏作用作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫作用特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓43GCS药理作用——免疫抑制和抗过敏作用44组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放45Glucocorticoids,GC【药理作用】3、抗毒作用糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。4、抗休克作用

抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。

46主要用于感染中毒性休克1.↑心血管对儿茶酚的敏感性；加强心肌收缩力2.降低对某些缩血管物质的敏感性,改善微循环3.稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(MDF)形成4.提高机体对细菌内毒素的耐受力47退热作用抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。48感染原或细菌的内毒素

刺激中性粒细胞释放内热原进入中枢影响体温调节中枢发热致热源与发热糖皮质激素糖皮质激素49Glucocorticoids,GC【抗休克作用机制】①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；50Glucocorticoids,GC【药理作用】5、对血液成分的影响

中性白细胞增多、红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。

51Glucocorticoids,GC【药理作用】6、中枢作用

糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。52Glucocorticoids,GC【药理作用】7、其他作用(1)胃肠道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大剂量诱发溃疡。(2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解→骨形成障碍、骨质疏松。(3)退热作用抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。53Glucocorticoids,GC【临床应用】1、替代疗法2、严重感染3、自身免疫性疾病和过敏性疾病4、休克5、血液病6、局部应用54Glucocorticoids,GC【临床应用】1.替代疗法：（1）急慢性肾上腺皮质功能减退症；（2）脑垂体前叶功能减退。（3）肾上腺次全切除术后。552.严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有休克者，

中毒性菌痢，暴发性流脑等；目的：缓解症状，消除有害反应；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

56Glucocorticoids,GC中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?

用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。57防止某些炎症后遗症某些主要脏器的炎症（如：胸膜炎、心包炎、脑炎等）损伤修复时，如产生粘连及瘢痕可引起严重功能障碍。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用后可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕、粘连的发生（角膜溃疡者禁用）。58角膜溃疡者禁用593.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿；异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。60Glucocorticoids,GC【临床应用】4.休克：各种休克，帮助度过危险期。感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)；心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)

5.血液病：急淋，再障，粒细胞减少，血小板减少，停药易复发。

616.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。62Glucocorticoids,GC【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。

（一）长期大量用：1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。63医源性肾上腺皮质功能亢进症(库欣综合征)库欣综合征患者11164

类肾上腺皮质亢进综合征：（1）血糖升高，引起糖尿。（2）高血压、低血钾（3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩（4）异常肥胖：满月脸，水牛背，向心性肥胖。6566Glucocorticoids,GC【不良反应】2、诱发、加重感染

糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。

3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔；4、其他：欣快、失眠（精神病，癫痫病禁用或慎用）。67长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦

欣快