钌配合物抗癌药物

抗肿瘤钉配合物摘要：钉配合物作为抗癌药物的研究巳受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。本文主要介绍了抗肿瘤钉配合物的分类以及其作用机理。关键词：钉配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。1969年美国人Rosenberg发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂［顺式二氨基(1，1-环丁烷二羧酸)合铂］，奥沙利铂［(1R，2R)-1，2-二氨基环己烷草酸根合铂］等。顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制1］。这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。钉类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。钉是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。本文将对钉配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。一、钉配合物钉的抗肿瘤活性最早由意大利化学家GiovanniMestroni发现，之后OlgaNovakova合成了芳烃基配体的二价钉配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钉配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多毗啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜(DMSO)类［2］。KP1019型配合物属于氨与亚胺类，其基本通式为［HL］［trans2Ru(O)L2Cl4］，其中L为含氮杂环配体［3］，它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。乙二胺四乙酸类配合物的合成和相应的化学研究起步比较晚，将其用于抗肿瘤方面的报道也只是近十几年的事情。Gonzlez-Vilchez研究组将EDTA与RuCl3在稀酸中加热反应，得到Ru-EDTA类的第一个晶体［Ru(H3EDTA)Cl2］-4H2O,其中的两个氯离子与钉顺式配位(与顺铂类似)，而且表现出突出的抗肿瘤活性。随后他们又用水热法合成了环己二胺四乙酸(H4CDTA)(钉为+4价)及1，2-丙二胺四乙酸(PDTA)的钉配合物［4］，并获得了相应的晶体结构。这些配合物有一个最大的特点，那就是极好的水溶性，在空气中能稳定存在。尤其是后者，除对P388体系表现出明显的抗肿瘤活性外，还对Ehrlich腹水癌、L1210鼠白血病、MX-1移植人乳腺癌等表现出突出的活性。除此之外，在试验过程中，并没有出现许多抗癌药所带来的神经毒性、肝毒性以及骨髓抑制等损害的现象。这些均表明钉类配合物具有良好的开发前景。二甲亚砜DMSO是极性分子，易穿过细胞膜；而且其S和O都是潜在的配位原子。19世纪70年代，cis-［Ru(DMSO)4Cl2］被合成和晶体结构表征，是钉配合物中用于研究抗肿瘤性质的第一个配合物［5］。［Ru(DMSO)4Cl2］的顺式和反式配合物表现出与顺铂类配合物不同的抗肿瘤活性，其中反式配合物由于对Lewis肺癌表现出抗转移活性，具有良好的水溶性、低毒性以及对某些耐顺铂的P388淋巴白血病表现出很好的活性而令人刮目相看。NAMI型配合物以［(DMSO)2H］［trans-Ru(DMSO)2Cl4］为原料制得，它对肿瘤如肺癌、MCa乳腺癌的转移表现出特别的活性，而在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差［6］，该配合物在1999年作为抗转移药物就已经进入一期临床。二、钉配合物抗肿瘤活性作用机理2.1还原激活按照此假设，钉(II)配合物可以作为药物的前体，在体内被还原激活后，更迅速地与生物分子配合。肿瘤分子代谢异常活跃，快速地消耗氧和其他养分，而新血管的生成速度较慢，这样肿瘤细胞中是一个缺氧的环境，代谢产生过量乳酸，pH为酸性。由于上述代谢的差别，肿瘤尤其是在肿瘤的中心处，其相对电化学势会比周围正常组织的低；而且相对于正常组织来说，将有利于肿瘤内钉(I)的产生。在相似的配位环境中，由于缺少n键效应，使低价态钉5)比钉顷)能更有效地被取代，钉(III)被还原成钉5)之后，d丸^轨道将被填充。与钉(I)牢固配合的n供体配体不能和钉(I)结合如此牢固，会很快解离，使肿瘤细胞内高比例的［Ru(II)］/［Ru(I)］一起导致细胞间连接的增加并造成一定选择性的肿瘤毒性。2.2转铁运输在人体中，运铁蛋白是一种分子量约81000的血清糖蛋白，对维持生命活动所必需的微量元素铁的代谢起十分重要的作用。恶性肿瘤由于增殖较正常细胞快得多，因此对铁的需求也大得多［7］。转铁蛋白可以与一个Fe3+结合，低pH条件下释放，并引起组氨酸配体的质子化或N-叶中氨酸间氢键的变化。Fe的结合位点的组氨酸对Ru(I)有高亲和性，，而Ru(I)在生理条件下可被转铁蛋白还原而释放，尤其在肿瘤组织的低pH条件下，这样可以使钉的配合物被高度吸收并发挥作用。钉与铁在周期表中属于同一族，在性质上有相似的地方，对开发相应的选择性较高的药物有利。许多实验表明，当钉配合物与脱铁运铁蛋白作用后，或者在实验时将脱铁运铁蛋白与钉配合物共同使用，发现相应的抗肿瘤活性明显较单独使用钉配合物的高。103Ru同位素实验表明，钉的含量在肿瘤内相对较高，这也与运铁蛋白对钉(E)配合物的运输有关。对顺铂而言，当其与蛋白结合后，并不表现出抗肿瘤活性。更进一步的研究表明，运铁蛋白与钉配合物的计量关系为1:2,钉(E)配合物与之结合后，化合价并不发生改变。ICR与乳铁运铁蛋白结合的高分辨率晶体结构表明，钉在其中两个键合位点是等同的，His253和His597提供较高亲和性的作用位点，而且作用时ICR的咪唑配体没有离去［8］。2.3DNA共价结合DNA是顺铂发生抗肿瘤作用的主要靶标。对钉配合物，尤其是饱和配位的钉多毗啶配合物，因其丰富的光学信息、良好的热力学稳定性以及刚性且带手性的八面体构型，使其成为研究与DNA键合与识别、电子转移的重要工具，为国际上近10余年来较为活跃的研究领域之一［9］。根据DNA的结构特点，金属配合物与DNA的作用方式一般可以归纳为三种：非共价结合、共价键合及剪切1。］。非共价结合又细分为三种：静电结合、嵌插结合和沟槽结合；共价键合包括链内交联和链间交联；而剪切作用又分为特异性和非特异性剪切。配合物与DNA的结合受到核苷中脱氧核糖的限制，所以在嘌吟核苷上经常能观察到的是N7位的配合，当此限制被消除后，几乎所有的连接异构体都可以得到。通过与胞嘧啶、腺嘌吟及相关衍生物结合，稳定的外环连接异构体也可以得到。唯一的例外是与鸟嘌吟外环N2位的配合，被嘌吟配体稳定的Ru(II)可以引起Ru(III)的去质子化，形成相应Ru(II)体系，也可能形成Ru(W)。Ru(W)可以促进两种单体及DNA的水解及自氧化。2.4Ru配合物的细胞毒性Ru配合物与DNA结合和细胞毒性存在一定的关联。很多Ru配合物展现下列活性：抑制DNA的复制；致突变活性以及诱导SOS修复系统；减少与DNA的结合和DNA合成。这些都会严重影响肿瘤细胞的快速增殖，造成一定的细胞毒性。另外，在钉配合物中适当地增加氯配位，可以增加配合物的水溶性，钉的多氯配合物在血液中由转铁蛋白和白蛋白转运，80%是结合后者。溶解性还可以通过利用钉和DMSO配位得到改善。研究展望近年来钉配合物作为新的抗癌药物引起了人们的广泛兴趣。由于钉配合物的低毒性，开发新的钉抗肿瘤药物具有十分重要的意义和广阔的应用前景。NAMI2A和KP1019作为已进入临床的钉配合物，已成为非铂类药物发展的突出典型。虽然已有很多钉配合物被发现具有抗肿瘤活性，但是它们的抗肿瘤机制还不是很清楚，即使是已经进入临床的钉配合物也不例外，仍有待深入研究。参考文献牟永平，吴冈U，周立社和彦苓.抗肿瘤金属配合物药物及其药理作用的研究进展.中国药理学通报.2007Nov;23(11):1409〜13汪中明，计亮年.钉配合物的抗肿瘤活性研究进展.化学进展.Vol.14No.4.July,2002徐新华，张国刚，王林，杨勤玲，张毓萍.金属类抗癌药物的研究进展.大连医科大学学报.Vol.34No.5Oct.2012⑷陈禹，杜可杰，巢晖，计亮年.钉配合物抗肿瘤研究新进展.化学进展.Vol.21No.5May,2009田燕妮，杨频.顺、反RuTlCl2(DMSO)4的合成、结构、性质和抗肿瘤活性的研究化学通报.Vol.6.1997GiraldiT,SavaG,BertoliG,MestroniG,ZassinovichG.CancerRes.,1977,37:2662—2666HarrisWR