中药治疗肝癌的实验研究

中药治疗肝癌的实验研究

核电站肝脏是中国最常见的肿瘤之一。这种疾病是隐蔽的，进展很快，治疗效果也不好，预后不佳。中医药在控制肝肿瘤的发展、改善生存质量、延长生存期方面取得了一些成果。它已广泛应用于肝肿瘤手术、放疗、介入和高频治疗的各个阶段，以及肝肿瘤中后期的独立治疗。由于介入等治疗方式的普及,肝癌特别是中晚期常伴肝功能损伤,不耐攻伐,而且肝癌对于包括放化疗在内的攻伐治疗并不敏感,研究扶正法治疗肝癌具有重要意义。研究表明部分补益中药具有抗肝癌作用,为更好地指导补益中药在肝癌临床中的合理使用,为进一步研究提供线索,在中医理论基础上结合现代研究,对补气、补血、滋阴以及补阳中药抗肝癌作用研究综述如下。1补气中药1.1不同采用化学成分的协同抑制药黄芪是重要的益气健脾中药,黄芪多糖是黄芪主要成分之一,也是目前研究较清楚的黄芪组分,黄芪多糖可抑制肝癌细胞增殖,促肝癌细胞周期阻滞于G1期,与顺铂同用具有协同抑制作用,并能降低顺铂毒副反应,提高生存质量;临床研究表明黄芪多糖可显著提高原发性肝癌患者的单纯肝动脉栓塞化疗的效果,增强患者机体的免疫功能、抑制肝动脉栓塞化疗药物的细胞毒性。申海涛等研究表明黄芪提取物可在一定程度上促进鼠肝癌H22细胞凋亡,提高Bax基因的表达,降低Bcl-2的表达,并可增加荷瘤鼠脾脏CD4/CD8比例,提高腹腔巨噬细胞吞噬能力,提示黄芪抗肝癌作用机制可能涉及多方面。1.2细胞凋亡相关基因白术为健脾益气的代表性中药之一,白术挥发油为白术的主要抑癌活性成分,据报道白术挥发油对小鼠肝癌H22、肉瘤S180有显著抑制作用,其抑瘤机制可能与调控肿瘤细胞凋亡相关基因Bcl-2的表达及调节机体免疫功能相关,如降低肿瘤细胞TNF-α并提高IL-2含量;白术挥发油尚具有抑制肝癌侵袭转移的作用,有研究结果显示,白术挥发油能显著降低H22肝癌淋巴道、血道转移模型小鼠血清中的MMP-9含量,从而抑制肿瘤侵袭转移。1.3模拟活性成分,提高vegf表达灵芝是补气安神、止咳平喘中药,对免疫系统具有广泛的调节作用,可促T、B淋巴细胞增殖,使巨噬细胞活性增强。近来有研究结果表明高剂量的灵芝孢子粉对裸鼠肝癌HepG2细胞具有直接的抑制作用,并成剂量和时间依赖性。还有研究报道灵芝通过抑制VEGF表达,降低肿瘤组织微血管密度,抑制人肝癌细胞生长。Huang等研究证实灵芝孢子抗肝癌作用与端粒末端转移酶抑制剂相关,提示灵芝的抗癌作用可能涉及多方面。1.4促进肺癌细胞凋亡刺五加具有益气健脾、补肾安神等作用,实验研究发现刺五加皂苷具有抑癌作用。刺五加皂苷在体外可抑制肝癌细胞的生长,与阻碍肝癌细胞DNA合成及有丝分裂、促进肝癌细胞凋亡相关,并与剂量和作用时间相关;刺五加皂苷还能抑制VEGF介导的肿瘤新生血管生成,进而抑制肿瘤的生长与转移。此外,刺五加在致癌剂诱发肝癌过程中也具有作用,张乃哲等研究发现刺五加在大鼠实验性肝癌诱发过程中有提高抗氧化酶活性和对抗致癌剂引起的机体中性粒细胞吞噬功能代偿性增高的作用。1.5其他抗移植性动物肿瘤的作用绞股蓝为益气健脾、化痰止咳、清热解毒中药,现代研究提示绞股蓝具有抗癌作用,Yuan等报道用绞股蓝能诱导肝癌细胞调亡,其机制可能与下调Bcl-2和上调Bax的表达有关,呈剂量依赖性。杜小燕等报道可明显抑制移植性动物肿瘤S180的生长,并呈明显的剂量依赖关系;绞股蓝多糖能明显激活巨噬细胞的吞噬功能,促进IL-1β、TNF-α及NO细胞因子的分泌。此外,有研究报道沙棘、薏苡仁有抗肝癌作用。沙棘具有健脾消食、止咳祛痰、活血祛瘀功效,据报道沙棘籽渣黄酮类化合物对人肝癌细胞有生长抑制作用,并能诱导细胞凋亡。薏苡仁虽为利水肿类中药,亦有较好的健脾及抗肿瘤作用。薏苡仁提取物康莱特注射液具有抑制肝癌细胞增殖作用,激活Fas/FasL通路细胞凋亡;临床研究报道薏苡仁注射液可改善原发性肝癌患者临床症状,提高生活质量,与超液化碘油有协同治疗作用。2康复方剂2.1抗bcl-2和cdk4表达当归是重要补血中药,药理研究表明当归多种活性成分有抗肝癌作用。Cheng等报道当归丙酮提取物可抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,促使细胞周期阻滞于G0/G1期,并能抑制Bcl-2、CDK4表达。Shang等研究结果显示当归总多糖在体内实验肿瘤模型中有抗肿瘤作用,在体外对肝癌的侵袭与转移有抑制作用;徐晓玉等报道中药当归活性成分阿魏酸钠在体内可以显著抑制小鼠H22肿瘤的生长及血管生成,且能抑制VEGF的表达。另有报道,由当归组成的复方当归补血汤含药血清对人肝癌细胞SMMC-7721增殖有抑制作用,呈时间和剂量依赖性;在体内,当归补血汤与化疗药5-Fu联用治疗抗小鼠H22肝癌有增效减毒作用。2.2优化麻黄提取物的诱导成分白芍为毛茛科植物芍药的干燥根,具有养血敛阴、柔肝止痛之功效。白芍含芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药花苷、羧基芍药苷、没食子酸、没食子酰芍药苷等组分。Lee等报道白芍可促肝癌细胞凋亡,与p53无关,并可能与上调BNIP3、下调ZK1,RAD23B和HSPD1基因表达相关。王世宏等研究报道白芍总苷在体外能抑制人肝癌细胞HepG2的增殖,能诱导细胞凋亡;但亦报道白芍总苷尚不能被证明有抑制小鼠H22肝癌生长的作用。2.3生物活性物质首乌素有补益精血之效,也有一定程度的抗肿瘤作用。白首乌含有多种活性成分,其中甾体、三萜、酚类、生物碱为其主要抗癌活性物质;白首乌甾体可促进肝癌细胞的凋亡,降低高表达的Bcl-2基因,白首乌甙可抑制肝癌细胞生长,使DNA的合成受抑制和阻断,抑制肿瘤细胞分裂。此外,白首乌总苷与常用化疗药环磷酰胺合用可改善化疗后小鼠细胞免疫和体液免疫的功能,对常用化疗药有一定减毒作用。3滋阴中药3.1对q改性枸杞细胞的抑制作用枸杞子是常用的滋阴中药,具有滋阴补肾、益精明目的作用。枸杞多糖是枸杞的主要活性成分,具有一定的抗肿瘤作用,Zhang等研究表明枸杞多糖可导致QGY7703细胞的生长阻滞于S期,并诱导癌细胞凋亡,细胞RNA的总量及细胞内钙离子浓度增加,而且钙在细胞间的分布发生了改变,可能钙作为信号传导的第二信号调节着抗肿瘤作用。另有报道枸杞多糖对人肝癌细胞的生长及蛋白质合成有明显抑制作用,并能增强机体的免疫力和提高机体的抗氧化活性,提高自杀基因系统对小鼠移植瘤的杀伤力。3.2贞子多糖对小鼠细胞免疫的影响女贞子能滋补肝肾,含有齐墩果酸、女贞子多糖等有效组分。李璘等研究发现女贞子多糖可增强免疫抑制状态小鼠的细胞免疫作用,但对正常小鼠的特异性细胞免疫无显著影响。女贞子多糖对小鼠肝癌H22有抑制作用,并可提高小鼠机体的免疫力。此外,女贞子中熊果酸和齐墩果酸粗提物亦有研究报道证实有抗肝癌作用。3.3金织物调味剂石斛是常用名贵中药材,为兰科石斛属多种植物的新鲜或干燥茎的统称,能滋阴养肺、益胃生津,据《本草纲目》记载:金钗石斛有“强阴益粗、厚肠胃、补内绝不足、轻身延年”之功。根据产地不同,石斛分多个品种,其中霍山石斛、铁皮石斛、金钗石斛和马鞭石斛水提物对肝癌细胞株具有较强的体外抑制作用,尤以金钗石斛提取物抑瘤效果最明显。罗文娟等进一步研究,从金钗石斛中提取的三种单体化合物玫瑰石斛素、鼓槌联苄、4,4′-二羟基-3,3′,5-三甲氧基二苄,对人肝癌细胞株的增殖有一定抑制作用,而且对正常细胞基本没有毒性。何铁光等研究报道铁皮石斛原球多糖具有抑制小白鼠H22实体瘤的作用,能够提高肝癌小鼠的胸腺指数和脾指数,表现出一定的增强免疫力功能。3.4沙参水提物对肺癌细胞增殖的影响沙参、麦冬是常用的养阴清肺、益胃生津中药,二者常配伍使用,是滋补肝肾方剂一贯煎的主要中药。研究报道北沙参水提物的不同浓度在体外对肝癌细胞株均具有一定的抑制作用;北沙参、麦门冬合用可显著抑制肝癌细胞增殖,诱导细胞分化。此外实验证实,以沙参、麦冬为君药的复方新加沙参麦冬汤,对荷瘤小鼠具有一定的抑瘤谱及抑瘤强度,还通过调控肿瘤转移过程中黏附、基质降解、血管生成相关分子的表达,多途径、多靶点防治肿瘤的转移。4补阳中药4.1faol和bcl-2信号通路淫羊藿为补肾壮阳的常用代表药。淫羊藿苷能有效抑制肝癌HepG2.2.15细胞增殖,呈一定的时间依赖效应,并可下调FasL表达,上调细胞表面Fas的表达,对肝癌细胞诱导的T淋巴细胞凋亡有一定阻断作用;淫羊藿苷还能上调p27mRNA水平,下调FLIPmRNA和Bcl-2蛋白的表达等;淫羊藿苷与多柔比星合用对肝癌的增殖及逆转肿瘤免疫逃逸有协同效应。4.2黄酮和沙苑子总皂苷沙苑子为温补肝肾、益肝明目的传统中药,刘春宇等研究发现沙苑子黄酮和沙苑子总皂苷是沙苑子的主要抗癌活性成分;沙苑子黄酮对人肝癌细胞裸鼠移植瘤有明显的抑制作用,其机理可能与下调肿瘤组织增殖细胞核抗原PCNA表达,诱导肿瘤细胞凋亡及增强免疫功能有关。4.3发展h2肺癌小鼠t细胞冬虫夏草是我国传统名贵滋补中药,具有抗肝癌、提高机体免疫功能作用。孙艳等研究发现虫草精粉对H22肝癌小鼠瘤体生长具有显著抑制作用,并能够有效地提高H22肝癌小鼠T细胞增殖能力,增强NK细胞活性。刘名光等以不同性别未成年小鼠的腹水型肝癌皮下移植瘤为实验模型,研究发现具有雄激素样作用的冬虫夏草的抑癌或促癌活性受到性别差异的影响,对雌性小鼠呈明显抑瘤效果,对雄性小鼠则呈促癌效果,但在人体是否存在这种性别差异尚待研究。5时药防治的作用综上所述,目前研究表明黄芪、白术、灵芝、绞股蓝、刺五加、薏苡仁、沙棘、当归、首乌、白芍、枸杞、女贞子、石斛、沙参、麦冬、淫羊藿、沙苑子、冬虫夏草等补益中药有一定的抗肝癌作用,但缺乏配伍研究;同时研究表明补益方剂四君子汤、四物汤、