化学合成原料药工艺研究技术-起始原料、试剂和有机溶剂选择技术

化学制药技术起始原料、试剂和有机溶剂选择技术目录起始原料试剂选择技术1、起始原料、试剂选择原则2、起始原料、试剂选择步骤3、采用特殊的专用中间体：外购的化学品4、FDA对起始原料选择的要求起始原料、试剂选择原则原料药制备工艺研究过程中，起始原料、反应试剂（物料）的质量是研究工作的基础，直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同，起始原料、反应试剂的质量可为质量研究提供有关的杂质信息涉及到工业生产中的劳动保护和安全生产问题。企业是药品质量的责任主体，应从原材料的质量开始全程监控药品的生产与质量一、概述质量稳定、可控，有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应建立内控标准对特殊的专用中间体，强调提供相关的工艺路线和内控质量标准。对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，

特别是对起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关研究并提供质量控制方法；

对有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的

限度。二、选择原则三、起始原料、试剂的控制项目具体内容物料清单起始原料、溶剂、试剂、催化剂名称各自的使用工序关键物料物料的检测物料的质量控制

关键物料供应商COA（正版证明）包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准检验报告书内控标准起始原料、试剂选择步骤起始原料、试剂的重要性-直接关系到产品质量控制与稳定-工艺路线的稳定-GMP监管的起点起始原料、试剂选择步骤选择时需考虑的因素包括：-质量可控与稳定-后续工艺对其中杂质的可去除性-来源的稳定与可获得性-工艺路线的优劣与成本等另外还要考虑：-药品质量的责任主体与GMP的有效监管：全程质控（包括原材料）、起始原料工艺的可获得性与可靠性、完善的供应商审计。平衡好GMP与控制实施成本的关系，避免原料药GMP监管的虚化-起始原料的工艺、变更与质量：工艺变更可能会影响终产品质量、质量标准仅针对原工艺-终产品的质控：终产品的质控越全面、深入，对起始原料质量的依赖就越小，但方法存在局限性（无通用的检测方法）。-反应步数：相同条件下，反应步数越多，对起始原料的质控要求相对越少采用特殊的专用中间体：外购的化学品将原批准工艺的上游步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由生产单位通过精制或一两步反应制得成品购买其他公司的化工产品中间体，再由生产单位按后续工艺完成原料药的制备委托其他企业生产中间体，再由生产单位按后续工艺完成原料药的制备如果通过获取直接中间体或化工原料粗品经一、二步反应制备目标化合物；由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难；这时可以如下操作：如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致：①首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；②说明该中间体的生产单位。如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致：需要进行全面的研究验证工作。应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。在生产中应固定所购中间体的供货来源，以保证质量的一致性。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。FDA对起始原料选择的要求原料药的重要结构组件；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。包括：有质量控制数据和杂质种类及含量等信息；当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。其获取方法是众所周知的。起始原料是药物主文件（简称DMF文件）的控制目标，当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件如新药申请（简称NDA）或DMF。在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应；并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。化学制药技术起始原料、试剂和有机溶剂选择技术目录1、溶剂对反应速率的影响3、溶剂对产品构型的影响2、溶剂对反应方向的影响溶剂对化学反应的影响溶剂对反应速率的影响（一）溶剂对不同类型反应速率的影响有机反应按其反应机理大体可分为两大类：游离基反应和离子型反应游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响离子型反应中，溶剂对反应影响很大，极性溶剂可以促进离子反应如贝克曼重排，其反应速率决定于第一步骤的解离反应，故极性溶剂有利于反应溶剂中反应速率：CHCl3>C6H6原因：极性溶剂中发生溶剂化作用，降低位能（二）溶剂化难易对反应速率的影响化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E，一般说来，如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低△H，相当于活化能增高△H，反应速率降低（见图a）。反之，如果过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低△H，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（见图b）。图a图b（三）不同极性溶剂对反应速率的影响溶剂极性的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数，如：活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快，见表1。溶剂反应速率已烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743表1不同极性溶剂对季铵化反应速度的影响极性反应速度（四）溶剂溶解能力对反应速率的影响溶剂对反应物和试剂的溶解能力直接影响反应速率。如：C8H17Br+NaCN→C8H17CN+NaBr溶剂反应温度反应时间结果原因水R.T368天几乎不反应氰化钠溶于水而溴代烃不溶于水，底物与试剂存在于两相中，不能接触而无反应水100℃14天不反应醇------反应缓慢收率低氰化钠和溴代烃虽都能溶于醇，但溶解不充分，底物与试剂不能充分接触而使反应缓慢DMF------速度为醇作溶剂的105倍DMF能够溶解底物和反应试剂，使之充分接触，从而促进反应进行表2不同溶解能力的溶剂对1-溴辛烷和氰化钠反应速度的影响溶剂对反应方向的影响溶剂直接影响反应方向实例1：甲苯与溴反应产物的控制取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制：实例2：苯酚与乙酰氯反应产物的控制不同溶剂所得产物取代位置不同：溶剂对产品构型的影响（一）溶剂极性对产物顺、反异构体比例的影响Wittig试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺、反异构体：实验表明，在非极性溶剂中反应，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中反应，则有利于顺式异构体的生成。如：（一）溶剂极性对产物顺、反异构体比例的影响实例：丙醛与Wittig试剂的反应时，溶剂极性对顺反异构体比例的影响DMF为溶剂96%

4%苯为溶剂

0%100%（二）溶剂对产物α、β异构体比例的影响实例：溶剂极性不同，产物α、β异构体比例不同α-异构体β-异构体阿司巴甜碱氨解味苦且不易除去（二）溶剂对产物α、β异构体比例的影响影响α和β-异构体比例的主要因素：催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应。以非极性溶剂的1,2-二氯乙烷或微弱极性溶剂的甲苯为反应溶剂，在低浓度下（0.02mol/L）反应，分子内氢键较强，α-异构体的收率在85%左右；但如果加入三乙胺，α-异构体的收率显著降低。α-异构体β-异构体化学制药技术起始原料、试剂和有机溶剂选择技术1、溶剂选择原则2、降低原料溶剂成本的方法3、溶剂的一般分类4、药典中溶剂的分类5、反应溶剂的选择目录6、重结晶溶剂的选择溶剂的选择技术溶剂选择原则一、溶剂的作用作为反应时的溶剂，为化学反应提供场所。在药物合成中，绝大多数的化学反应都是在溶剂中进行的作为重结晶精制时的溶剂可能是过渡状态的一个重要部分，直接影响化学反应的反应速率、反应方向、化学平衡、产品构型等还是一个稀释剂，可以帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触的机会，从而加速反应进程二、溶剂的基本要求惰性：无论是反应溶剂，还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学变化或重结晶的条件下，溶剂应是惰性（稳定）的产物易于分离：在选用溶剂时还要考虑如何将产物从反应液中分离三、溶剂选择原则根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，溶剂选择方法如下：第一类溶剂，如苯、四氯化碳、1，2-氯乙烷等，由于它们不可接受的毒性和对环境的有害作用，应尽量避免使用；第二类溶剂，如乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷等，由于其固有的毒性，必须在药品生产中限制使用；第三类溶剂，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃等，根据GMP管理及生产的需要合理使用。降低原料溶剂成本的方法一、用工业级原料代替化学试剂大规模生产应尽量采用化工原料和工业纯溶剂。小试阶段应探明，用工业纯原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。代替二、原料和溶剂的回收套用合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，且有利于三废处理和环境卫生溶剂的一般分类溶剂有多种分类方法：一般按溶剂接受质子的能力，分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。质子性溶剂：含有易取代氢原子

-与含阴离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用；

-与阳离子的孤电子对配对；

-与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；

-由于偶极矩作用产生溶剂化作用；常用的质子性溶剂有水、醇类、酸类以及氨或胺类化合物。常用乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑、三氟乙酸非质子性溶剂：不含有易取代氢原子-主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用非质子性溶剂有：醚类：如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等卤烷化合物：如氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等酮类：如丙酮、甲已酮等含氮烃类：如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、已腈、喹啉脂肪烃类：如正己烷、环己烷、石油醚，又称为惰性溶剂药典中溶剂的分类药典中将溶剂按毒性分为第一类、第二类和第三类溶剂第一类溶剂是指已知可以致癌并对人和环境有害的溶剂-在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。-假如在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证实其合理性，残留量必须控制在规定的范围内-如苯、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷等第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂-由于其固有的毒性，在药品生产中必须限制使用-如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、二氯甲烷、二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、嘧啶、甲酰胺、二甲苯等第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂-急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据-在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证实其合理性-如戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。反应溶剂的选择一、综合考虑溶剂沸点、反应温度、反应物和产物的理化性质溶剂的沸点是重要物理常数，选择溶剂时应根据反应温度和起始物、产物的理化性质，选择沸点高于反应温度，且在反应温度时有良好热稳定性和化学稳定性，易与产物分离的溶剂。若溶剂中含可参加反应（与起始物或产物或催化剂）或不易与产物分离的杂质，应在使用前除去。二、相似相溶原理在有机反应中，常用溶剂溶解反应系中的有关物质，使反应在一定浓度的溶液中进行；或用溶剂增加反应系均匀程度、增加反应物碰撞的几率、方便实验操作。所以常根据极性相近或结构相近原则选用对被溶解物质溶解度大的溶剂。三、安全、环保和经济性优先选用水或药典中的第三类溶剂，以避免溶剂使用或残留对人、畜或环境产生毒性危害；尽量少使用乙醚等高度易燃易爆的溶剂，尤其在温度较高的夏季，确保生产安全；考虑溶剂的供应、价格及回收利用问题，以尽可能降低成本低毒重结晶溶剂的选择一、重结晶及其目的重结晶是指将把固体溶解在热的溶剂中达到饱和，冷却时因溶解度降低又从溶液中析出晶体的过程，也称再结晶重结晶的目的：——除去由原辅材料和副反应带来的杂质，得到高纯度的产物——得到适宜的晶型二、重结晶的一般过程使待结晶物质在较高的温度（接近溶剂沸点）下溶于合适的溶剂里；趁热过滤以除去不溶物质和