养血安胎颗粒对复发性流产血栓前状态的影响

养血安胎颗粒对复发性流产血栓前状态的影响

复发性流产（iua）的发病率为0.4%1.0%，占所有妊娠损失的15%20%，其中50%2例，1%2%。RSA病因复杂,目前较肯定的影响因素有胚胎及男女双方染色体异常、阴道及子宫解剖结构异常、感染因素、免疫因素、内分泌因素、男方因素、其他因素等,此外尚有30%~40%原因不明。近年文献研究显示约66%的RSA患者至少有一种遗传性或获得性止血功能异常。这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为易栓症(thrombophilia),也称血栓前状态,是血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程,这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病,但常导致凝血—纤溶平衡发生偏移,使凝血功能相对增强,引起胎盘小血栓的形成、绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死,导致胎盘灌注量的下降,影响胚胎、胎儿与母体间的物质交换,增加反复自然流产病理妊娠的危险性。易栓症的复杂妊娠和凝血及抗凝系统缺陷的关系成为近几年研究的热点问题。有止血功能异常的女性妊娠期及产褥早期血栓栓塞的风险增高,因此临床血栓性指标的筛查与检测对早期诊断、早期干预,预防有可能发生的不良结局显得尤为重要。鉴于此,本课题通过对血栓标志物的筛查及相应的中西医治疗,试图建立行之有效的早期干预模式。数据和方法一、临床数据1.妊娠和妊娠合并心脏病,年龄分布及治疗情况1497例病例均为2006年1月~2009年12月在北京妇产医院中医科、产科、生殖医学门诊就诊的RSA患者,年龄20~46岁,平均(30.8±3.4)岁。其中妊娠1次者203人(13.5%);妊娠2次者616人(41.14%);妊娠3次及以上678人(45.29%)。流产1次423人(28.26%);流产2次785人(52.43%);流产3次及以上289人(19.3%)。所有患者参与血栓标志物的检测及治疗。其中流产3次及以上患者(289例)最终入组进行统计学分析,本课题按随机对照的原则分为中药治疗组127例,西药治疗组162例。2.诊断标准根据《妇产科学》中关于RSA的诊断,即自然流产连续发生3次或3次以上,每次发生流产在或不在同一妊娠月份。3.阴道出血,色定了参照《中医妇科学》进行,自然流产连续发生3次或以上,阴道少量或点滴出血,色黯褐,或伴少量小血块,或伴腹痛,面色晦暗或黧黑,舌质紫黯或有瘀点瘀斑,脉弦。二、方法1.降压药治疗阿斯匹林两组病例按照标准化治疗流程给药,中药治疗组用养血安胎颗粒(北京妇产医院院内制剂,批号:20130909),每次8g,日2次。西药治疗组用低剂量阿司匹林(北京曙光药业,批号:131005)40mg,日1次。两组均治疗3个月为1个疗程,动态监测血栓相关指标及中医辨证,服药至血栓相关指标恢复正常,严重者持续服用至妊娠或足月分娩。2.酶原及蛋白c、pc含量检测用酶联免疫法检测组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原活化物抑制因子-1(PAI-1)、纤溶酶原降解产物(FDP)、交联纤维蛋白降解产物(DD)。用发色底物法检测纤溶酶原(PLG)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)及蛋白C(PC)含量,以上试剂盒均为上海太阳生物技术有限公司提供,所用仪器为科华ST-360酶标仪。用凝固法检测蛋白S(PS),所用仪器为凝血分析仪ACLTOP700。三、料的logistic回归采用SAS9.2统计软件,应用多分类资料的Logistic回归,变量筛选方法采用逐步筛选,进入和排除的标准均为0.15,两组分别用t检验以及非参数检验。结果1.rsa的检测指标对1497例自然流产的患者分别进行8项血栓指标的检测,用以筛选RSA患者的特异性检测指标,从而更客观的指导临床。t-PA、PAI-1、FDP、DD、PLG、AT-Ⅲ、PC、PS等8项指标在治疗前描述差异无统计学意义,结果见表1。2.活检前状态诊断性检测对1497例自然流产患者分别进行血栓指标的检测,经Logistic回归分析,AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1与流产相关,具有统计学意义(P<0.001),其中AT-Ⅲ、PAI-1与流产次数相关,随着流产次数的增加特异性明显,具有统计学意义(P<0.05),因此将AT-Ⅲ、PAI-1作为RSA的血栓前状态诊断性检测指标。结果见表2。3.养血安胎颗粒对at-及pai-1指标疗效两组患者治疗前AT-Ⅲ、PAI-1比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明AT-Ⅲ、PAI-1两个指标均衡。两组患者治疗后AT-Ⅲ、PAI-1比较,差异无统计学意义(P>0.05)。西药治疗组治疗后AT-Ⅲ与治疗前比较,差异有统计学差异(P<0.05);中药治疗组治疗后PAI-1与治疗前比较,差异有统计学(P<0.01)。说明阿司匹林对AT-Ⅲ疗效明显,养血安胎颗粒对PAI-1指标疗效明显。结果见表3。妊娠合并凝血相关指标检测通过对1497例自然流产患者AT-Ⅲ、PLG、DD、FDP、PAI-1、t-PA、PC、PS等血栓标志物的检测,经统计学分析,AT-Ⅲ、PAI-1与RSA存在统计学意义,而且随着流产次数的增加特征性明显,符合RSA不良妊娠结局的规律,因此,可以作为RSA的诊断性指标。养血安胎颗粒对PAI-1的治疗具有统计学意义,经临床有效病例验证,推测养血活血、健脾补肾中药可能具有抗凝溶栓的药理作用,提示养血安胎颗粒通过改善微循环、清除微小血栓,起到平衡凝血—纤溶系统,减弱病理性止血功能,防止胎盘小血栓的形成、绒毛梗死、蜕膜血管纤维素样坏死,从而增强胎盘灌注量,增加胚胎、胎儿与母体间的物质交换,最终改善不良妊娠结局的发生。AT-Ⅲ是肝脏、血管内皮细胞和巨核细胞产生的一种分子量为58000的由425个氨基酸组成的单链糖蛋白,是肝素依赖的丝氨酸蛋白酶抑制剂,血浆中生理性抑制物最主要的一种抗凝物质,占血浆总抗凝血活酶活性的50%~67%,它不仅能抑制凝血酶的生成,而且也能直接与凝血酶相结合,从而达到抗凝作用。正常孕妇AT-Ⅲ血浆水平降低,其降低原因并非孕妇AT-Ⅲ合成不足,而是孕妇体内凝血因子合成加速,活性增高,凝血酶生成增多,反馈地增强了AT-Ⅲ的抗凝活性,而且与凝血酶结合成凝血酶—抗凝血酶结合物也相继增多,从而造成AT-Ⅲ消耗性减少,导致AT-Ⅲ含量下降。马水清等对57例既往有不明原因的自然流产史和50名健康妇女进行研究,结果提示有妊娠流产史妇女除PC缺陷的发生与正常人群比较无显著性差异外,活化蛋白C抗体(APCR)、PS及AT-Ⅲ缺陷的发生率均较正常人群为高,说明抗凝蛋白缺陷可能与妊娠流产的发生相关,并进一步显示抗凝缺陷与流产次数相关不大,与流产时间有关,与晚期流产关系密切。PAI-1是t-PA的抑制物,是血循环中抑制纤溶活性的主要物质,其水平升高导致纤溶活性降低,凝血过程增强,是血栓性疾病的危险因素之一。Tsantes等研究发现PAI-1基因启动区4G/5G多态性与早产、流产、死胎、妊高征、胎儿宫内发育迟缓等妊娠并发症有关,认为其导致的遗传性低纤溶状态是不明原因反复自然流产的易感基因型,与妊娠不良结局有较强的独立相关性。PAI-1水平增高可引起胎盘微血栓形成、子宫胎盘血流量减少而引起胎盘功能不良,诱发妊高征、胎儿生长受限、胎盘早剥和死胎,或者加重其严重度。Sun等认为PAI-1表达产物的增加致使凝血和纤溶系统失调,并使妊娠早期内膜血管纤维蛋白沉积增加,子宫胎盘血流减少引起流产。RSA属中医“滑胎”范畴。祖国医学对瘀血导致滑胎的病机早有论述,活血化瘀安胎法在古代文献中屡见不鲜,现代医家也有散在临床报道,但都未有专项研究。预防和消除流产的原因是中西医结合治疗此病的目标,本课题构建中西医结合防治RSA血栓前状态的新理论框架,基于中西医对维持妊娠机理的共同认识。中医认为是脾、肾、肝三脏功能共同协调维持胚胎的“养、系、载”为妊娠生理要素,阐明胚胎要健康发育成熟,必须健全在静止子宫内“养胎、系胎、载胎”,以维持正常妊娠生理。但病程迁延反复,又恐“久病留瘀”“久病入络”,使血瘀状态成为导致流产的危险因素。本研究使用药物为我院内部制剂“养血安胎颗粒”(当归、川芎、益母草、菟丝子、茯苓、白术等),方中菟丝子、茯苓、白术补肾健脾安胎;当归、川芎、益母草养血活血止血。现代药理研究证实,养血活血药物既可以改善血液循环,增加血液速度,改善高凝状态,防止血栓形成,促进宫内胎儿生长,又可以止血,缓解母体对胎盘的排斥,避免发生胎盘剥离。养血安胎冲剂在我院应用二十余年,治疗后追踪观察证实活血安胎后出生的婴儿发育正常,未发现畸形,符合《内经》“有故无陨,亦无陨也”的主旨思想,故而安全有效。因此,本课题借助现代医学发病机制及检测手段,以中医辨证论治、标本同治为理论指导,建立“健脾养胎、补肾系胎、活血激发胎盘功能以载胎”的干预模式,此模式具有预防和治疗的“双重安胎”作用,体现了“生物—医学—社会”的人文治疗环境,为临床推广应用提供科学理论基础。止血功能异常可在20%的正常妊娠人群中发生,表明RSA的发生需要附加危险因子的参与。因为止血功能异常者成功的妊娠结局可能性仍很高,所以不